Köpa Letrozol Online
- Farmakologiska egenskaper
- Indikationer
- Kontraindikationer
- Interaktion med andra läkemedel och andra former av interaktion
- Dosering och administrering
- Överdos
- Negativa reaktioner
- Bäst före datum
- Lagringsförhållanden
- Diagnos
- Rekommenderade analoger
- Handelsnamn
LETROZOL KRKA
Förening:
aktiv ingrediens: letrozol;
1 filmdragerad tablett innehåller 2,5 mg letrozol;
hjälpämnen: laktosmonohydrat, majsstärkelse, hypromellos, mikrokristallin cellulosa, natriumstärkelseglykolat (typ A), kolloidal kiseldioxid, magnesiumstearat;
filmbeläggning: hypromellos, titandioxid (E 171), gul järnoxid (E 172), polyetylenglykol 400, talk, renat vatten.
Doseringsform
Filmdragerade tabletter.
O grundläggande fysikaliska och kemiska egenskaper: rund, bikonvex, slät på båda sidor, gula tabletter, filmdragerade.
Farmakoterapeutisk grupp
Medel som används för hormonbehandling. Hormonantagonister och liknande medel. aromatashämmare. Letrozol. ATC-kod L02BG04.
Farmakologiska egenskaper
Farmakodynamik.
Letrozol är en icke-steroid aromatashämmare (hämmare av östrogenbiosyntes) anticancerläkemedel.
I de fall där tillväxten av tumörvävnad beror på närvaron av östrogener, är elimineringen Femara pris av den stimulerande effekten som förmedlas av dem en förutsättning för att undertrycka tumörtillväxt. Hos postmenopausala kvinnor bildas östrogener främst med deltagande av aromatasenzymet som omvandlar androgener som syntetiseras i binjurarna (främst androstenedion och testosteron) till östron (E1) och östradiol (E2). Genom specifik inhibering av aromatasenzymet kan därför undertryckande av östrogenbiosyntes i perifera vävnader och tumörvävnad uppnås.
Letrozol hämmar aromatas genom kompetitiv bindning till cytokrom P450 hem-subenheten av detta enzym, vilket leder till en minskning av östrogenbiosyntesen i alla vävnader.
Hos friska postmenopausala kvinnor minskar en singeldos letrozol, som är 0,1 mg, 0,5 mg och 2,5 mg, nivåerna av östron och östradiol i blodserumet (jämfört med utgångsvärdet i lika) med 75–78% respektive 78%. Den maximala minskningen uppnås efter 48-78 timmar.
Hos kvinnor med framskriden postmenopausal bröstcancer minskar daglig användning av letrozol i en dos på 0,1 mg till 5 mg plasmanivåerna av östradiol, östron och östronsulfat med 75-95% av baslinjen. När du använder läkemedlet i en dos på 0,5 mg eller mer är i många fall koncentrationerna av östron och östronsulfat under känslighetsgränsen för den metod som används för att bestämma hormoner. Detta indikerar att med hjälp av dessa doser av läkemedlet uppnås en mer uttalad hämning av östrogensyntesen. Östrogensuppression bibehölls under hela behandlingen hos alla patienter.
Letrozol är en mycket specifik hämmare av aromatasaktivitet. Brott mot syntesen av steroidhormoner i binjurarna upptäcktes inte. Hos postmenopausala patienter som behandlades med letrozol i en daglig dos på 0,1-5 mg, upptäcktes inte kliniskt signifikanta förändringar i plasmakoncentrationer av kortisol, aldosteron, 11-deoxikortisol, 17-hydroxiprogesteron, ACTH och reninaktivitet. Att genomföra ett ACTH-stimuleringstest efter 6 och 12 veckors behandling med letrozol med en daglig dos på 0,1 mg 0,25 mg 0,5 mg 1 mg 2,5 mg och 5 mg avslöjade ingen märkbar minskning av syntesen av aldosteron eller kortisol. Det finns alltså inget behov av att förskriva glukokortikoider och mineralokortikoider.
Hos friska postmenopausala kvinnor efter singel Den upprepade användningen av letrozol i doser på 0,1 mg, 0,5 mg och 2,5 mg visade inga förändringar i koncentrationen av androgener (androstenedion och testosteron) i blodplasman. Hos postmenopausala patienter som fick letrozol i en daglig dos på 0,1 mg till 5 mg, observerades inte heller förändringar i nivån av androstenedion i blodplasma. Allt detta tyder på att blockaden av östrogenbiosyntesen inte leder till ackumulering av androgener, som är föregångare till östrogener. Hos patienter som behandlades med letrozol förekom inga förändringar i koncentrationerna av luteiniserande och follikelstimulerande hormoner i blodplasma, och det fanns inga förändringar i sköldkörtelfunktionen, vilket bedömdes genom nivåerna av sköldkörtelstimulerande hormon, T4 och T3 .
Farmakokinetik.
Sugning
Letrozol absorberas snabbt och fullständigt från mag-tarmkanalen (genomsnittlig biotillgänglighet är 99,9%). Mat minskar absorptionshastigheten något (den genomsnittliga tiden för att nå den maximala koncentrationen av letrozol i blodet (tmax ) är 1 timme när du tar läkemedlet på fastande mage och 2 timmar när det tas med mat; medelvärdet för den maximala koncentrationen av letrozol i blodet (Cmax ) är 129 ± 20 3 nmol/l när det tas på fastande mage och 98,7 ± 18,6 nmol/l - när det tas med mat), dock är absorptionsgraden av letrozol (när den bedöms av arean under koncentration-tid-kurvan) ändras inte. Små förändringar i sughastighet anses vara utan klinisk betydelse, så letrozol kan tas med eller utan mat.
Distribution
Bindningen av letrozol till plasmaproteiner är cirka 60% (främst med albumin - 55%). Koncentrationen av letrozol i erytrocyter är nästan 80% av dess nivå i blodplasma. Efter administrering av 2,5 mg 14C -märkt letrozol berodde cirka 82% av radioaktiviteten i plasma på den oförändrade aktiva substansen. Därför är den systemiska exponeringen för letrozolmetaboliter låg. Letrozol distribueras snabbt och brett i vävnader. Distributionsvolymen under jämviktsperioden når cirka 1,87 ± 0,47 l / kg.
Metabolism och utsöndring
Letrozol metaboliseras i stor utsträckning till den farmakologiskt inaktiva karbinolmetaboliten (huvudsaklig elimineringsväg). Metabolisk clearance av letrozol (CLm ) är 2,1 l/h, vilket är mindre än värdet för leverns blodflöde (ca 90 l/h). Cytokrom P450 isoenzymer CYP3A4 och CYP2A6 visade sig kunna omvandla letrozol till dess metabolit. Bildandet av ett litet antal andra, ännu oidentifierade metaboliter, liksom utsöndringen av oförändrat läkemedel i urin och avföring, spelar endast en mindre roll i den totala elimineringen av letrozol. Inom 2 veckor efter administrering av 2,5 mg 14C -märkt letrozol till friska postmenopausala frivilliga försökspersoner, upptäcktes 88,2 ± 7,6% p i urinen. radioaktivitet, i avföring - 3,8 ± 0,9%. Minst 75% av radioaktiviteten som upptäckts i urin upp till 216 timmar (84,7 ± 7,8% av letrozoldosen) berodde på glukuronidkonjugat av karbinolmetaboliten, cirka 9% på två andra oidentifierade metaboliter och 6% - oförändrad letrozol.
Den beräknade terminala halveringstiden i plasma är cirka 2-4 dagar. Efter en daglig dos på 2,5 mg uppnås jämviktskoncentrationen av letrozol inom 2-6 veckor, medan den är cirka 7 gånger högre än efter en engångsdos av samma dos. Samtidigt är värdet på jämviktskoncentrationen 1,5–2 gånger högre än värdet på jämviktskoncentrationen, vilket kan förutsägas på basis av beräkningar baserade på de värden som registrerats efter att ha tagit en enda dos av läkemedlet. Detta indikerar att farmakokinetiken för letrozol vid en daglig dos på 2,5 mg är något icke-linjär. Eftersom jämviktskoncentrationen av letrozol bibehålls under behandling under lång tid, kan man dra slutsatsen att det inte finns någon ackumulering av letrozol.
Linjäritet/icke-linjäritet
Letrozols farmakokinetik var dosproportionell efter orala engångsdoser upp till 10 mg (dosintervall 0,01 till 30 mg) och efter dagliga doser upp till 1,0 mg (dosintervall 0,1 till 5 mg). Efter en enda oral dos 30 mg, var det en lätt men mer än dosproportionell ökning av AUC. Vid användning av dagliga doser på 2,5 och 5 mg ökade AUC-värdet cirka billig Femara 3,8 och 12 gånger istället för 2,5 respektive 5 gånger jämfört med en dos på 1,0 mg/dag. Således kan den rekommenderade dosen på 2,5 mg/dag vara den begränsande dosen vid vilken disproportionalitet blir synlig, medan disproportionaliteten blir mer uttalad vid en dos på 5 mg/dag. Dosdisproportion är troligen resultatet av mättnad av metaboliska utsöndringsprocesser. Steady-state-koncentrationer uppnåddes efter 1–2 månader för alla studerade doseringsregimer (0,1–5,0 mg dagligen).
Farmakokinetik hos utvalda patientgrupper
Farmakokinetiken för letrozol är oberoende av ålder.
I en studie som involverade 19 frivilliga med varierande njurfunktionsstatus (24-timmars kreatininclearance varierade från 9 till 116 ml/min), noterades att farmakokinetiken för letrozol inte förändrades efter att ha tagit en engångsdos på 2,5 mg. Dessutom utvärderade den tidigare nämnda studien effekten av njurdysfunktion på letrozol, en kovariatanalys utfördes baserad på data från två pivotala studier (AR/BC2 och AR/BC3 studie). Uppskattad kreatininclearance (intervall i AR/BC2-studien: 19–187 ml/min; i AR/BC3-studien: 10–180 ml/min) visade inte ett statistiskt signifikant samband med dalvärden. letrozol i plasma vid steady state (Cmin ). Dessutom visade data från AR/BC2- och AR/BC3-studierna av andra linjens metastaserande bröstcancer ingen negativ effekt av letrozol på kreatininclearance eller försämring av njurfunktionen.
Därför krävs ingen dosjustering hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≥ 10 ml/min). Information om patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <10 ml/min) är begränsad.
I en liknande studie utförd på frivilliga med olika leverfunktionstillstånd fann man att hos personer med måttligt gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) var den genomsnittliga arean under koncentration-tidkurvan (AUC) 37% högre än hos friska frivilliga, men förblev inom intervallet för värden som observerades hos individer utan nedsatt leverfunktion. I en studie av farmakokinetiken för en engångsdos hos 8 patienter med levercirros och allvarligt nedsatt funktion (klass C på Child-Pugh-skalan), en ökning av AUC med 95% respektive t½ med 187%. , noterades jämfört med friska frivilliga. Således förväntas högre letrozolnivåer hos patienter med bröstcancer och allvarlig leverdysfunktion än hos patienter utan allvarlig leverdysfunktion. Därför bör Letrozol CRKA användas med försiktighet till patienter med gravt funktionsnedsättning. m leverfunktion, med hänsyn till nytta/risk-förhållandet för varje enskild patient.
Kliniska egenskaper
Indikationer- Adjuvant terapi för hormonpositiv bröstcancer i tidigt stadium hos postmenopausala kvinnor.
- Förlängd adjuvansbehandling för invasiv hormonberoende bröstcancer hos postmenopausala kvinnor som tidigare fått standardadjuvant behandling med tamoxifen i 5 år.
- Första linjens terapi för hormonberoende avancerad bröstcancer hos postmenopausala kvinnor.
- Behandling av avancerade former av bröstcancer hos postmenopausala kvinnor (naturligt eller artificiellt inducerad) efter återfall eller progression av sjukdomen, som tidigare fått antiöstrogenbehandling.
- Neoadjuvant terapi hos postmenopausala kvinnor med hormonpositiv, HER-2-negativ bröstcancer som inte är berättigade till kemoterapi och inte är berättigade till akut kirurgi.
Läkemedlets effektivitet för patienter med hormonnegativ bröstcancer har inte bevisats.
Kontraindikationer- Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot någon annan komponent i läkemedlet.
- Endokrin status karakteristisk för premenopausal perioden.
- Graviditet, amningsperiod.
- Kontraindicerat för kvinnor i fertil ålder.
Interaktion med andra läkemedel och andra former av interaktion Metabolism av letrozol sker delvis med deltagande av CYP2A6 och CYP3A4. Cimetidin (en svag ospecifik hämmare av CYP450-enzymer) påverkar inte plasmakoncentrationerna av letrozol. Effekten av potentiella CYP450-hämmare är okänd.
Hittills finns det ingen klinisk erfarenhet av användning av letrozol i kombination med östrogener eller andra läkemedel mot cancer än tamoxifen. Tamoxifen, andra antiöstrogenläkemedel eller läkemedel som innehåller östrogen kan neutralisera den farmakologiska effekten av letrozol. Dessutom har det bevisats att vid samtidig användning av tamoxifen och letrozol minskar plasmakoncentrationerna av letrozol avsevärt. Samtidig användning av letrozol med tamoxifen, östrogenantagonister eller östrogener bör undvikas.
In vitro hämmar letrozol cytokrom P450 isoenzymer - CYP2A6 och måttligt CYP2C19, men den kliniska betydelsen av detta fenomen är okänd. Försiktighet bör dock iakttas när letrozol används samtidigt med läkemedel vars utsöndring huvudsakligen är beroende av dessa enzymer med ett snävt terapeutiskt område (såsom fenytoin, klopidrogel).
Applikationsfunktioner.
Nedsatt njurfunktion
Det finns inga data om användningen av läkemedlet Letrozol CRKA för behandling av patienter med kreatininclearance <10 ml/min. Pe innan läkemedlet förskrivs till sådana patienter bör den potentiella risken och den förväntade effekten av behandlingen vägas.
Leverdysfunktion
Hos patienter med allvarlig leverinsufficiens (Child-Pugh klass C) är den systemiska exponeringen och halveringstiden för letrozol ungefär dubbelt så lång som hos en frisk person. Sådana patienter kräver mer noggrann övervakning.
Effekt på ben
Eftersom Letrozol CRKA är ett potent östrogensänkande medel, i adjuvant och förlängd adjuvant behandling med Letrozol CRKA hos kvinnor med osteoporos och/eller frakturer i anamnesen eller som löper ökad risk att utveckla osteoporos, bör benmineraltätheten bedömas innan behandling påbörjas behandling under behandlingen och efter avslutad behandling med letrozol. Vid adjuvans bör också en sekventiell regim (letrozol i 2 år följt av byte till tamoxifen i 3 år) övervägas, beroende på patientens säkerhetsprofil.
menopausal status
Hos patienter med oklar menopausal status är det nödvändigt att fastställa nivåerna av luteiniserande hormon (LH), follikelstimulerande hormon (FSH) och/eller östradiol innan behandling med Letrozol CRKA påbörjas. Endast kvinnor med postmenopausal endokrin status bör ta Letrozol CRKA.
Övriga reservationer
Undvik samtidigt användning av läkemedlet Letrozol CRKA och tamoxifen, andra östrogenantagonister eller östrogeninnehållande läkemedel, eftersom dessa substanser kan neutralisera den farmakologiska effekten av letrozol.
Eftersom tabletterna innehåller laktos, rekommenderas inte Letrozol CRKA till patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, allvarlig laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
Använd under graviditet eller amning.
Kvinnor i perimenopausalt tillstånd eller kvinnor i fertil ålder
Letrozol CRKA ska endast användas till kvinnor med en väletablerad postmenopausal status. Det finns rapporter efter marknadsföring om spontana aborter eller medfödda anomalier hos nyfödda vars mödrar har tagit detta läkemedel. Med tanke på rapporterna om återhämtning av ovariefunktion hos kvinnor under behandling med Letrozol CRKA, trots en tydlig postmenopausal status i början av behandlingen, bör läkaren vid behov diskutera användningen av preventivmedel med patienten.
Graviditet
Baserat på erfarenhet av läkemedlet hos människor, inklusive enstaka fall av medfödda missbildningar (läppfusion, yttre könsorgan av mellantyp), är det känt att letrozol kan orsaka medfödda missbildningar om det används under graviditet. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet. Prepa letrozol CRKA är kontraindicerat under graviditet.
Laktation
Det är inte känt om letrozol och dess Femara receptfritt metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda och spädbarnet kan inte uteslutas.
Letrozol CRKA är kontraindicerat under amning.
Fertilitet
Den farmakologiska effekten av letrozol är att minska östrogenproduktionen genom att hämma aromatas. Hos premenopausala kvinnor leder hämning av östrogensyntesen till en motsvarande ökning av nivån av gonadotropiner (LH, FSH). En ökning av FSH-nivåerna stimulerar i sin tur follikeltillväxt, vilket kan inducera ägglossning.
Förmågan att påverka reaktionshastigheten när du kör fordon eller använder andra mekanismer.
Effekten av Letrozol Krka på förmågan att köra fordon och arbeta med mekanismer är obetydlig. Eftersom allmän svaghet och yrsel, såväl som i vissa fall dåsighet, observerades under behandling med läkemedlet, rekommenderas försiktighet när du kör fordon eller arbetar med mekanismer.
Dosering och administrering
Vuxna, inkl. äldre patienter. Den rekommenderade dosen av Letrozol CRKA är 2,5 mg en gång dagligen. Vid adjuvant och förlängd adjuvant behandling bör behandlingen med Letrozol CRKA fortsätta i 5 år eller tills sjukdomen återkommer.
Hos patienter med metastaser, behandling med Letrozol CRKA ska fortsätta tills tecken på sjukdomsprogression blir uppenbara. I samband med adjuvant behandling bör möjligheten att använda en sekventiell behandlingsregim (letrozol i 2 år följt av byte till tamoxifen i 3 år) också övervägas.
Vid neoadjuvant behandling bör behandlingen med Letrozol CRKA fortsätta i 4-8 månader för att uppnå optimal tumörreduktion. Om svaret på behandlingen är otillräckligt bör behandlingen med Letrozol CRKA avbrytas och elektiv kirurgi och/eller ytterligare behandlingsalternativ diskuteras med patienten.
För äldre patienter krävs ingen dosjustering av läkemedlet.
Barn. För behandling av barn används inte läkemedlet. Säkerheten och effekten av Letrozol CRKA hos barn har inte fastställts. Tillgängliga data är begränsade, så doseringsrekommendationer kan Femara Sverige inte göras.
Patienter med nedsatt lever- och/eller njurfunktion. För patienter med mild till måttlig leverskada (Child-Pugh klass A och B) eller njurskada (kreatininclearance ³ 10 ml/min) krävs ingen dosjustering av läkemedlet. Tillgängliga data om patienter med njurinsufficiens med kreatininclearance <10 ml/min eller gravt nedsatt leverfunktion är otillräckliga. Patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) kräver försiktighet observation.
Appliceringssätt
Letrozol CRKA tas oralt, oavsett födointag, eftersom föda inte påverkar absorptionsgraden.
Den missade dosen ska tas så snart patienten kommer ihåg det. Men om patienten kommer ihåg kort innan nästa dos (2 till 3 timmar i förväg), ska den missade dosen inte tas och nästa dos ska tas enligt schemat. En dubbel dos bör inte tas, eftersom högre än proportionell systemisk exponering har observerats vid intag av en daglig dos som överstiger den rekommenderade 2,5 mg.
Barn.
Läkemedlet används till barn, eftersom läkemedlets effekt och säkerhet i denna kategori av patienter inte har studerats i kliniska prövningar.
Överdos
Enstaka fall av överdosering av letrozol har rapporterats.
Specifik behandling för överdosering är okänd; Behandlingen bör vara symtomatisk och stödjande.
Negativa reaktioner
Frekvensen av biverkningar av letrozol bestämdes huvudsakligen på grundval av data som erhållits under kliniska prövningar.
Hos nästan 1/3 av patienterna som behandlades med letrozol för metastaserande och neoadjuvanta tillstånd, och hos nästan 80% av patienterna i både adjuvant terapi och förlängd adjuvant terapi, observerades biverkningar. De flesta biverkningarna inträffade under de första veckorna av behandlingen. jag.
De vanligaste rapporterade biverkningarna i rapporter från kliniska prövningar var värmevallningar, hyperkolesterolemi, artralgi, illamående, ökad svettning och trötthet.
Viktiga biverkningar som kan utvecklas under behandling med Letrozol CRKA inkluderar muskuloskeletala händelser såsom osteoporos och/eller benfrakturer och kardiovaskulära händelser (inklusive cerebrovaskulära och tromboemboliska händelser). Frekvensen av dessa biverkningar visas i tabell 1.
Frekvensen av biverkningar baseras huvudsakligen på data från kliniska prövningar.
De biverkningar som anges i Tabell 1 observerades under kliniska prövningar och användning av letrozol efter marknadsföring.
Biverkningar listas efter förekomstfrekvens, med de vanligaste först. Vid bedömning av frekvensen av förekomsten av olika biverkningar användes följande graderingar: mycket ofta - ≥10%, ofta - från ≥1% till <10%, sällan - från ≥0,1% till <1%, sällan - från ≥ 0,01% upp till <0,1%, mycket sällan - <0,01%; frekvens okänd (kan inte uppskattas från tillgängliga data).
bord 1
Frekvens Negativa reaktioner Infektioner och angrepp Sällan Urinvägsinfektioner uppdelningssystem Benigna, maligna och oförklarliga neoplasmer, inklusive cystor och polyper Sällan Smärta i tumörhärdar (1) Från blodet och lymfsystemet Sällan Leukopeni Från sidan av immunförsvaret Frekvens ej känd Anafylaktiska reaktioner Metaboliska störningar Ofta Hyperkolesterolemi Ofta Anorexi, ökad aptit Mentala störningar Ofta Depression Sällan Ångest (inklusive nervositet), irritabilitet Från sidan av nervsystemet Ofta Huvudvärk, yrsel Sällan Dåsighet, sömnlöshet, minnesstörning, dysestesi (inklusive parestesi, hypoestesi), smakförsämring, stroke, karpaltunnelsyndrom Från synens organ Sällan Katarakt, ögonirritation, dimsyn Från sidan av hjärtat Sällan Hjärtklappning (1) , takykardi, fall av myokardischemi (inklusive uppkomst eller försämring förlopp av angina pectoris, angina pectoris som kräver kirurgiskt ingrepp, hjärtinfarkt och myokardischemi) Vaskulära störningar Ofta värmevallningar Ofta Arteriell hypertoni Sällan Tromboflebit (inklusive tromboflebit i ytliga och djupa vener) Sällan Lungemboli, arteriell trombos, cerebrovaskulär infarkt Från andningsorganen, bröstkorg och mediastinum störningar Sällan Andnöd, hosta Från mag-tarmkanalen Ofta Illamående, kräkningar, dyspepsi (1) , förstoppning, diarré, buksmärtor Sällan Stomatit (1) , muntorrhet Från lever- och gallsystemet Sällan Förhöjda leverenzymer Frekvens ej känd Hepatit Från huden och subkutan vävnad Ofta Ökad svettning Ofta Alopeci, utslag (inklusive erytematösa, makulopapulära, psoriatiska och vesikulära utslag), torr hud Sällan Klåda, urtikaria Frekvens ej känd Toxisk epidermal nekrolys, multiform erytem, angioödem Från muskuloskeletala systemet och bindväv Ofta Artralgi Ofta Muskelsmärta, skelettsmärta (1) , osteoporos, benfrakturer Sällan Artrit Frekvens ej känd Trigger Finger Syndrome Från urinvägarna och njurarna Sällan Ökad frekvens av urinering Från reproduktionssystemet och bröstkörtlarna Ofta vaginal blödning Sällan Vaginala flytningar eller torrhet, bröstsmärtor Allmänna störningar och reaktioner på injektionsstället Ofta Trötthet (inklusive asteni, sjukdomskänsla) Ofta perifert ödem Sällan Feber, torra slemhinnor, törstkänsla, generaliserat ödem Undersökning Ofta Viktökning Sällan Viktminskning
(1) Endast vid behandling av metastaserande sjukdom.
Frekvensen av vissa biverkningar skiljde sig signifikant när det gäller adjuvansbehandling.
Tabell 2
Adjuvans letrozol kontra tamoxifen enbart: biverkningar med signifikant olika frekvenser
Oönskade biverkningar Letrozol, frekvens av händelser Tamoxifen, frekvens av händelser N=2448 N=2447 Under behandling (median 5 år) När som helst efter randomisering (median 8 år) Under behandling (median 5 år) När som helst efter randomisering (median 8 år) brutna ben 10,2% 14,7% 7,2% 11,4% Osteoporos 5,1% 5,1% 2,7% 2,7% Tromboemboliska händelser 2,1% 3,2% 3,6% 4,6% hjärtinfarkt 1,0% 1,7% 0,5% 1,1% Endometriehyperplasi/endometriecancer 0,2% 0,4% 2,3% 2,9%
Notera. Under behandling - inkluderar 30 dagar efter sista dosen. När som helst – inklusive uppföljningsperioden efter avslutad eller avbruten undersökningsbehandling.
Skillnaden bestämdes av riskkvoten och 95% konfidensintervall.
Tabell 3
Sekventiell behandling kontra letrozol monoterapi: ej önskvärt fenomen, vars frekvens skiljde sig väsentligt
Negativa reaktioner Letrozol monoterapi Letrozol > Tamoxifen Tamoxifen - >Letrozol N=1535 N=1527 N=1541 5 år 2 år->3 år 2 år->3 år benfrakturer 10,0% 7,7%* 9,7% Proliferativa störningar i endometrium 0,7% 3,4%** 1,7%** Hyperkolesterolemi 52,5% 44,2%* 40,8%* värmevallningar 37,6% 41,7%** 43,9%** vaginal blödning 6,3% 9,6%** 12,7%**
* Betydligt mindre än i monoterapigruppen med letrozol.
** Betydligt högre än i monoterapigruppen med letrozol.
Notera. Rapporteringsperioden inkluderar behandlingsperioden eller 30 dagar efter avslutad behandling.
Beskrivning av enskilda biverkningar
Biverkningar från hjärtat
I samband med adjuvant behandling, utöver data som presenteras i Tabell 2, rapporterades följande biverkningar med letrozol respektive tamoxifen (med en genomsnittlig behandlingstid på 60 månader plus 30 dagar): angina pectoris som kräver kirurgisk behandling ( 1,0% mot 1,0%); hjärt- e insufficiens (1,1% mot 0,6%); arteriell hypertoni (5,6% mot 5,7%); cerebrovaskulär olycka/övergående ischemisk attack (2,1% mot 1,9%).
I den förlängda adjuvanta miljön rapporterades följande biverkningar med letrozol (medianbehandlingstid 5 år) respektive placebo (medianbehandlingstid 3 år): angina pectoris som kräver kirurgisk behandling (0,8% mot 0,6%); nydiagnostiserad angina eller försämring av angina (1,4% mot 1,0%); hjärtinfarkt (1,0% mot 0,7%); tromboemboliska händelser* (0,9% vs. 0,3%); stroke/övergående ischemisk attack* (1,5% mot 0,8%).
Frekvensen av händelser indikerade med * skilde sig statistiskt signifikant mellan de två behandlingsgrupperna.
Biverkningar från muskuloskeletala systemet
Säkerhetsdata för muskuloskeletala systemet erhållna under tillstånden för adjuvant behandling presenteras i tabell 2.
Under förlängd adjuvant behandling observerades benfrakturer eller osteoporos hos ett statistiskt signifikant större antal patienter i letrozolgruppen (benfrakturer 10,4% och osteoporos 12,2%) än hos patienter i placebogruppen (5,8% respektive 64%). Mediandurationen av behandlingen var 5 år för letrozol jämfört med 3 år för placebo.
Bäst före datum
3 år.
Lagringsförhållanden
Butik n vid en temperatur som inte överstiger 25 ° C i Femara köpa originalförpackningen för att skydda mot fukt. Förvaras oåtkomligt för barn.
Paket
10 tabletter i en blister, 3, 6 eller 9 blister i en kartong.
Semesterkategori
På recept.
Tillverkare
KRKA, dd, Novo mesto/KRKA, dd, Novo mesto.
TAD Pharma GmbH/TAD Pharma GmbH.
Tillverkarens plats och adress till affärsstället
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien.
Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Tyskland/Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Tyskland.
Metabolism av letrozol sker delvis med deltagande av CYP2A6 och CYP3A4. Cimetidin (en svag ospecifik hämmare av CYP450-enzymer) påverkar inte plasmakoncentrationerna av letrozol. Effekten av potentiella CYP450-hämmare är okänd.
Hittills finns det ingen klinisk erfarenhet av användning av letrozol i kombination med östrogener eller andra läkemedel mot cancer än tamoxifen. Tamoxifen, andra antiöstrogenläkemedel eller läkemedel som innehåller östrogen kan neutralisera den farmakologiska effekten av letrozol. Dessutom har det bevisats att vid samtidig användning av tamoxifen och letrozol minskar plasmakoncentrationerna av letrozol avsevärt. Samtidig användning av letrozol med tamoxifen, östrogenantagonister eller östrogener bör undvikas.
In vitro hämmar letrozol cytokrom P450 isoenzymer - CYP2A6 och måttligt CYP2C19, men den kliniska betydelsen av detta fenomen är okänd. Försiktighet bör dock iakttas när letrozol används samtidigt med läkemedel vars utsöndring huvudsakligen är beroende av dessa enzymer med ett snävt terapeutiskt område (såsom fenytoin, klopidrogel).
Applikationsfunktioner.
Nedsatt njurfunktion
Det finns inga data om användningen av läkemedlet Letrozol CRKA för behandling av patienter med kreatininclearance <10 ml/min. Pe innan läkemedlet förskrivs till sådana patienter bör den potentiella risken och den förväntade effekten av behandlingen vägas.
Leverdysfunktion
Hos patienter med allvarlig leverinsufficiens (Child-Pugh klass C) är den systemiska exponeringen och halveringstiden för letrozol ungefär dubbelt så lång som hos en frisk person. Sådana patienter kräver mer noggrann övervakning.
Effekt på ben
Eftersom Letrozol CRKA är ett potent östrogensänkande medel, i adjuvant och förlängd adjuvant behandling med Letrozol CRKA hos kvinnor med osteoporos och/eller frakturer i anamnesen eller som löper ökad risk att utveckla osteoporos, bör benmineraltätheten bedömas innan behandling påbörjas behandling under behandlingen och efter avslutad behandling med letrozol. Vid adjuvans bör också en sekventiell regim (letrozol i 2 år följt av byte till tamoxifen i 3 år) övervägas, beroende på patientens säkerhetsprofil.
menopausal status
Hos patienter med oklar menopausal status är det nödvändigt att fastställa nivåerna av luteiniserande hormon (LH), follikelstimulerande hormon (FSH) och/eller östradiol innan behandling med Letrozol CRKA påbörjas. Endast kvinnor med postmenopausal endokrin status bör ta Letrozol CRKA.
Övriga reservationer
Undvik samtidigt användning av läkemedlet Letrozol CRKA och tamoxifen, andra östrogenantagonister eller östrogeninnehållande läkemedel, eftersom dessa substanser kan neutralisera den farmakologiska effekten av letrozol.
Eftersom tabletterna innehåller laktos, rekommenderas inte Letrozol CRKA till patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, allvarlig laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
Använd under graviditet eller amning.
Kvinnor i perimenopausalt tillstånd eller kvinnor i fertil ålder
Letrozol CRKA ska endast användas till kvinnor med en väletablerad postmenopausal status. Det finns rapporter efter marknadsföring om spontana aborter eller medfödda anomalier hos nyfödda vars mödrar har tagit detta läkemedel. Med tanke på rapporterna om återhämtning av ovariefunktion hos kvinnor under behandling med Letrozol CRKA, trots en tydlig postmenopausal status i början av behandlingen, bör läkaren vid behov diskutera användningen av preventivmedel med patienten.
Graviditet
Baserat på erfarenhet av läkemedlet hos människor, inklusive enstaka fall av medfödda missbildningar (läppfusion, yttre könsorgan av mellantyp), är det känt att letrozol kan orsaka medfödda missbildningar om det används under graviditet. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet. Prepa letrozol CRKA är kontraindicerat under graviditet.
Laktation
Det är inte känt om letrozol och dess Femara receptfritt metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda och spädbarnet kan inte uteslutas.
Letrozol CRKA är kontraindicerat under amning.
Fertilitet
Den farmakologiska effekten av letrozol är att minska östrogenproduktionen genom att hämma aromatas. Hos premenopausala kvinnor leder hämning av östrogensyntesen till en motsvarande ökning av nivån av gonadotropiner (LH, FSH). En ökning av FSH-nivåerna stimulerar i sin tur follikeltillväxt, vilket kan inducera ägglossning.
Förmågan att påverka reaktionshastigheten när du kör fordon eller använder andra mekanismer.
Effekten av Letrozol Krka på förmågan att köra fordon och arbeta med mekanismer är obetydlig. Eftersom allmän svaghet och yrsel, såväl som i vissa fall dåsighet, observerades under behandling med läkemedlet, rekommenderas försiktighet när du kör fordon eller arbetar med mekanismer.
Dosering och administrering
Vuxna, inkl. äldre patienter. Den rekommenderade dosen av Letrozol CRKA är 2,5 mg en gång dagligen. Vid adjuvant och förlängd adjuvant behandling bör behandlingen med Letrozol CRKA fortsätta i 5 år eller tills sjukdomen återkommer.
Hos patienter med metastaser, behandling med Letrozol CRKA ska fortsätta tills tecken på sjukdomsprogression blir uppenbara. I samband med adjuvant behandling bör möjligheten att använda en sekventiell behandlingsregim (letrozol i 2 år följt av byte till tamoxifen i 3 år) också övervägas.
Vid neoadjuvant behandling bör behandlingen med Letrozol CRKA fortsätta i 4-8 månader för att uppnå optimal tumörreduktion. Om svaret på behandlingen är otillräckligt bör behandlingen med Letrozol CRKA avbrytas och elektiv kirurgi och/eller ytterligare behandlingsalternativ diskuteras med patienten.
För äldre patienter krävs ingen dosjustering av läkemedlet.
Barn. För behandling av barn används inte läkemedlet. Säkerheten och effekten av Letrozol CRKA hos barn har inte fastställts. Tillgängliga data är begränsade, så doseringsrekommendationer kan Femara Sverige inte göras.
Patienter med nedsatt lever- och/eller njurfunktion. För patienter med mild till måttlig leverskada (Child-Pugh klass A och B) eller njurskada (kreatininclearance ³ 10 ml/min) krävs ingen dosjustering av läkemedlet. Tillgängliga data om patienter med njurinsufficiens med kreatininclearance <10 ml/min eller gravt nedsatt leverfunktion är otillräckliga. Patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) kräver försiktighet observation.
Appliceringssätt
Letrozol CRKA tas oralt, oavsett födointag, eftersom föda inte påverkar absorptionsgraden.
Den missade dosen ska tas så snart patienten kommer ihåg det. Men om patienten kommer ihåg kort innan nästa dos (2 till 3 timmar i förväg), ska den missade dosen inte tas och nästa dos ska tas enligt schemat. En dubbel dos bör inte tas, eftersom högre än proportionell systemisk exponering har observerats vid intag av en daglig dos som överstiger den rekommenderade 2,5 mg.
Barn.
Läkemedlet används till barn, eftersom läkemedlets effekt och säkerhet i denna kategori av patienter inte har studerats i kliniska prövningar.
Överdos
Enstaka fall av överdosering av letrozol har rapporterats.
Specifik behandling för överdosering är okänd; Behandlingen bör vara symtomatisk och stödjande.
Negativa reaktioner
Frekvensen av biverkningar av letrozol bestämdes huvudsakligen på grundval av data som erhållits under kliniska prövningar.
Hos nästan 1/3 av patienterna som behandlades med letrozol för metastaserande och neoadjuvanta tillstånd, och hos nästan 80% av patienterna i både adjuvant terapi och förlängd adjuvant terapi, observerades biverkningar. De flesta biverkningarna inträffade under de första veckorna av behandlingen. jag.
De vanligaste rapporterade biverkningarna i rapporter från kliniska prövningar var värmevallningar, hyperkolesterolemi, artralgi, illamående, ökad svettning och trötthet.
Viktiga biverkningar som kan utvecklas under behandling med Letrozol CRKA inkluderar muskuloskeletala händelser såsom osteoporos och/eller benfrakturer och kardiovaskulära händelser (inklusive cerebrovaskulära och tromboemboliska händelser). Frekvensen av dessa biverkningar visas i tabell 1.
Frekvensen av biverkningar baseras huvudsakligen på data från kliniska prövningar.
De biverkningar som anges i Tabell 1 observerades under kliniska prövningar och användning av letrozol efter marknadsföring.
Biverkningar listas efter förekomstfrekvens, med de vanligaste först. Vid bedömning av frekvensen av förekomsten av olika biverkningar användes följande graderingar: mycket ofta - ≥10%, ofta - från ≥1% till <10%, sällan - från ≥0,1% till <1%, sällan - från ≥ 0,01% upp till <0,1%, mycket sällan - <0,01%; frekvens okänd (kan inte uppskattas från tillgängliga data).
bord 1
| Frekvens | Negativa reaktioner |
| Infektioner och angrepp | |
| Sällan | Urinvägsinfektioner uppdelningssystem |
| Benigna, maligna och oförklarliga neoplasmer, inklusive cystor och polyper | |
| Sällan | Smärta i tumörhärdar (1) |
| Från blodet och lymfsystemet | |
| Sällan | Leukopeni |
| Från sidan av immunförsvaret | |
| Frekvens ej känd | Anafylaktiska reaktioner |
| Metaboliska störningar | |
| Ofta | Hyperkolesterolemi |
| Ofta | Anorexi, ökad aptit |
| Mentala störningar | |
| Ofta | Depression |
| Sällan | Ångest (inklusive nervositet), irritabilitet |
| Från sidan av nervsystemet | |
| Ofta | Huvudvärk, yrsel |
| Sällan | Dåsighet, sömnlöshet, minnesstörning, dysestesi (inklusive parestesi, hypoestesi), smakförsämring, stroke, karpaltunnelsyndrom |
| Från synens organ | |
| Sällan | Katarakt, ögonirritation, dimsyn |
| Från sidan av hjärtat | |
| Sällan | Hjärtklappning (1) , takykardi, fall av myokardischemi (inklusive uppkomst eller försämring förlopp av angina pectoris, angina pectoris som kräver kirurgiskt ingrepp, hjärtinfarkt och myokardischemi) |
| Vaskulära störningar | |
| Ofta | värmevallningar |
| Ofta | Arteriell hypertoni |
| Sällan | Tromboflebit (inklusive tromboflebit i ytliga och djupa vener) |
| Sällan | Lungemboli, arteriell trombos, cerebrovaskulär infarkt |
| Från andningsorganen, bröstkorg och mediastinum störningar | |
| Sällan | Andnöd, hosta |
| Från mag-tarmkanalen | |
| Ofta | Illamående, kräkningar, dyspepsi (1) , förstoppning, diarré, buksmärtor |
| Sällan | Stomatit (1) , muntorrhet |
| Från lever- och gallsystemet | |
| Sällan | Förhöjda leverenzymer |
| Frekvens ej känd | Hepatit |
| Från huden och subkutan vävnad | |
| Ofta | Ökad svettning |
| Ofta | Alopeci, utslag (inklusive erytematösa, makulopapulära, psoriatiska och vesikulära utslag), torr hud |
| Sällan | Klåda, urtikaria |
| Frekvens ej känd | Toxisk epidermal nekrolys, multiform erytem, angioödem |
| Från muskuloskeletala systemet och bindväv | |
| Ofta | Artralgi |
| Ofta | Muskelsmärta, skelettsmärta (1) , osteoporos, benfrakturer |
| Sällan | Artrit |
| Frekvens ej känd | Trigger Finger Syndrome |
| Från urinvägarna och njurarna | |
| Sällan | Ökad frekvens av urinering |
| Från reproduktionssystemet och bröstkörtlarna | |
| Ofta | vaginal blödning |
| Sällan | Vaginala flytningar eller torrhet, bröstsmärtor |
| Allmänna störningar och reaktioner på injektionsstället | |
| Ofta | Trötthet (inklusive asteni, sjukdomskänsla) |
| Ofta | perifert ödem |
| Sällan | Feber, torra slemhinnor, törstkänsla, generaliserat ödem |
| Undersökning | |
| Ofta | Viktökning |
| Sällan | Viktminskning |
(1) Endast vid behandling av metastaserande sjukdom.
Frekvensen av vissa biverkningar skiljde sig signifikant när det gäller adjuvansbehandling.
Tabell 2
Adjuvans letrozol kontra tamoxifen enbart: biverkningar med signifikant olika frekvenser
| Oönskade biverkningar | Letrozol, frekvens av händelser | Tamoxifen, frekvens av händelser | ||
| N=2448 | N=2447 | |||
| Under behandling (median 5 år) | När som helst efter randomisering (median 8 år) | Under behandling (median 5 år) | När som helst efter randomisering (median 8 år) | |
| brutna ben | 10,2% | 14,7% | 7,2% | 11,4% |
| Osteoporos | 5,1% | 5,1% | 2,7% | 2,7% |
| Tromboemboliska händelser | 2,1% | 3,2% | 3,6% | 4,6% |
| hjärtinfarkt | 1,0% | 1,7% | 0,5% | 1,1% |
| Endometriehyperplasi/endometriecancer | 0,2% | 0,4% | 2,3% | 2,9% |
Notera. Under behandling - inkluderar 30 dagar efter sista dosen. När som helst – inklusive uppföljningsperioden efter avslutad eller avbruten undersökningsbehandling.
Skillnaden bestämdes av riskkvoten och 95% konfidensintervall.
Tabell 3
Sekventiell behandling kontra letrozol monoterapi: ej önskvärt fenomen, vars frekvens skiljde sig väsentligt
| Negativa reaktioner | Letrozol monoterapi | Letrozol > Tamoxifen | Tamoxifen - >Letrozol |
| N=1535 | N=1527 | N=1541 | |
| 5 år | 2 år->3 år | 2 år->3 år | |
| benfrakturer | 10,0% | 7,7%* | 9,7% |
| Proliferativa störningar i endometrium | 0,7% | 3,4%** | 1,7%** |
| Hyperkolesterolemi | 52,5% | 44,2%* | 40,8%* |
| värmevallningar | 37,6% | 41,7%** | 43,9%** |
| vaginal blödning | 6,3% | 9,6%** | 12,7%** |
* Betydligt mindre än i monoterapigruppen med letrozol.
** Betydligt högre än i monoterapigruppen med letrozol.
Notera. Rapporteringsperioden inkluderar behandlingsperioden eller 30 dagar efter avslutad behandling.
Beskrivning av enskilda biverkningar
Biverkningar från hjärtat
I samband med adjuvant behandling, utöver data som presenteras i Tabell 2, rapporterades följande biverkningar med letrozol respektive tamoxifen (med en genomsnittlig behandlingstid på 60 månader plus 30 dagar): angina pectoris som kräver kirurgisk behandling ( 1,0% mot 1,0%); hjärt- e insufficiens (1,1% mot 0,6%); arteriell hypertoni (5,6% mot 5,7%); cerebrovaskulär olycka/övergående ischemisk attack (2,1% mot 1,9%).
I den förlängda adjuvanta miljön rapporterades följande biverkningar med letrozol (medianbehandlingstid 5 år) respektive placebo (medianbehandlingstid 3 år): angina pectoris som kräver kirurgisk behandling (0,8% mot 0,6%); nydiagnostiserad angina eller försämring av angina (1,4% mot 1,0%); hjärtinfarkt (1,0% mot 0,7%); tromboemboliska händelser* (0,9% vs. 0,3%); stroke/övergående ischemisk attack* (1,5% mot 0,8%).
Frekvensen av händelser indikerade med * skilde sig statistiskt signifikant mellan de två behandlingsgrupperna.
Biverkningar från muskuloskeletala systemet
Säkerhetsdata för muskuloskeletala systemet erhållna under tillstånden för adjuvant behandling presenteras i tabell 2.
Under förlängd adjuvant behandling observerades benfrakturer eller osteoporos hos ett statistiskt signifikant större antal patienter i letrozolgruppen (benfrakturer 10,4% och osteoporos 12,2%) än hos patienter i placebogruppen (5,8% respektive 64%). Mediandurationen av behandlingen var 5 år för letrozol jämfört med 3 år för placebo.
Bäst före datum
3 år.
Lagringsförhållanden
Butik n vid en temperatur som inte överstiger 25 ° C i Femara köpa originalförpackningen för att skydda mot fukt. Förvaras oåtkomligt för barn.
Paket
10 tabletter i en blister, 3, 6 eller 9 blister i en kartong.
Semesterkategori
På recept.
Tillverkare
KRKA, dd, Novo mesto/KRKA, dd, Novo mesto.
TAD Pharma GmbH/TAD Pharma GmbH.
Tillverkarens plats och adress till affärsstället
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien.
Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Tyskland/Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Tyskland.