Köpa Imatinib Receptfritt

• Farmakologiska egenskaper
• Indikationer
• Kontraindikationer
• Interaktion med andra läkemedel och andra former av interaktion
• Dosering och administrering
• Överdos
• Negativa reaktioner
• Bäst före datum
• Lagringsförhållanden
• Diagnos
• Rekommenderade analoger
• Handelsnamn

INSTRUKTIONER

Neopax®

Förening

aktiv ingrediens: imatinib;

1 filmdragerad tablett innehåller 100 mg eller 400 mg imatinib (som imatinibmesylat);

hjälpämnen: laktosmonohydrat, majsstärkelse, hydroxipropylcellulosa, mikrokristallin cellulosa, crosspovidon, vattenfri kolloidal kiseldioxid, magnesiumstearat;

filmskalets sammansättning: vit opadry (innehåller polyvinylalkohol, titandioxid (E 171), makrogol 3000, talk), gul järnoxid (E172), röd järnoxid ( E 172).

Doseringsform

Filmdragerade tabletter.

Grundläggande fysikaliska och kemiska egenskaper:

100 mg tabletter: runda, något bikonvexa, filmdragerade orangebruna tabletter med skåra på ena sidan och fasade kanter;

400 mg tabletter: avlånga, bikonvexa, orangebruna filmdragerade tabletter.

Farmakoterapeutisk grupp

Antineoplastiska medel. Andra antineoplastiska medel. Proteinkinashämmare. Imatinib.

ATC-kod L01X E01.

Farmakologiska egenskaper

Farmakodynamik.

Handlingsmekanism

Imatinib är ett tyrosinkinasinhibitorprotein med liten molekyl som kraftigt hämmar BCR-ABL-tyrosinkinasaktivitet (TK) såväl som flera TK-receptorer: Kit, stamcellsfaktor (SCF)-receptor kodad av c-Kit-proto-onkogenen, discoidin-domänreceptorer (DDR1) och DDR2), kolonistimulerande faktor (CSF-receptor-1R) och trombocyttillväxtfaktor α- och β-receptorer (PDGFR-α och PDGFR-β). Imatinib kan hämma cellulär aktivitet medierad av aktiveringen av dessa receptorkinaser.

Farmakodynamiska effekter

Imatinib är en proteintyrosinkinashämmare som kraftigt hämmar BCR-ABL-tyrosinkinas in vitro, på cellnivå och in vivo. nuvarande Denna substans hämmar selektivt proliferation och inducerar apoptos i BCR-ABL+-cellinjer, såväl som i nyligen angripna leukemiceller hos patienter med kronisk myeloisk leukemi (CML) med positiv Philadelphia-kromosom, såväl som akut lymfatisk leukemi (ALL).

In vivo visar den aktiva substansen antitumöraktivitet som det enda medlet i djurmodeller som använder BCR-ABL+-tumörceller.

Imatinib är också en hämmare av receptortyrosinkinaset för blodplättshärledd tillväxtfaktor (PDGF), PDGF-R och stamcellsfaktor (SCF), c-Kit, och hämmar även PDGF- och SCF-medierad cellulär aktivitet. In vitro hämmar imatinib proliferation och inducerar apoptos i gastrointestinala stromala tumörceller (GIST) som uttrycker aktivering av Kit-mutationen. Betydande aktivering av PDGF-receptorn eller BCR-ABL-proteintyrosinkinas genom fusion med olika partnerproteiner eller betydande produktion av PDGF har varit inblandad i patogenesen av myelodysplastiska/myeloprolifererande tumörer (MDS/MPO), hypeosinofilt syndrom/kronisk eosinofil leukemi (HES) CEL), och dermatofibrosarcoma bulging (DFSF) ). Imatinib hämmar signaltransduktion och cellproliferation på grund av dysreglering av PDGFR- och ABL-kinasaktivitet.

Kliniska studier i KML

Effekten av imatinib är baserad på det totala hematologiska och cytogenetiska svaret på behandling och sjukdomsfri överlevnad. progression av sjukdomen. Med undantag för den nydiagnostiserade KML i den kroniska fasen finns det inga kontrollerade studier som visar på positiv klinisk effekt vad gäller förbättring av symtom förknippade med sjukdomen eller ökad överlevnad.

Tre stora internationella, öppna, okontrollerade fas II-studier utfördes på patienter med Philadelphia-kromosompositiv (Ph+) KML i följande stadier av sjukdomen: sen, blast kris, accelererad fas, med andra Ph+ leukemier eller KML i den kroniska fasen , vid misslyckande av behandlingen a-interferon (IFN). En stor, öppen, multicenter, internationell, randomiserad fas III-studie genomfördes på patienter med nyligen diagnostiserad KML med Ph+. Dessutom behandlades barn i två fas I-studier och en fas II-studie.

I alla kliniska studier var 38% till 40% av patienterna ≥60 år och 10% till 12% av patienterna var ≥70 år.

Kronisk fas, först diagnostiserad. Denna fas III-studie på vuxna patienter jämförde behandling med enbart imatinib jämfört med kombinationen av interferon-alfa (IFN) plus cytarabin (Ara-C). Patienter som hade ett otillräckligt svar (inget fullständigt hematologiskt svar efter 6 månaders behandling, ökat antal vita blodkroppar, inget fullständigt cytogenetiskt svar efter 24 månader) förlorade svaret på behandlingen (förlust av fullständigt hematologiskt svar eller fullständigt cytogenetiskt svar) eller visat allvarlig behandlingsintolerans fick byta till alternativa behandlingsgrupper. I imatinibgruppen fick patienterna 400 mg dagligen. I interferongruppen behandlades patienterna med start med en måldos på interferon 5 miljoner U/m2/dag subkutant i kombination med Ara-C 20 mg/m2/dag subkutant under 10 dagar per månad.

Totalt 1106 patienter randomiserades med 553 patienter i varje grupp. Baslinjedata var väl balanserade mellan de två grupperna. Medianåldern var 51 år (intervall 18–70 år), och 21,9% av patienterna var ≥ 60 år gamla. 59% var män och 41% var kvinnor; 89,9% är representanter för den kaukasiska rasen och 4,7% är representanter för den negroida rasen. Sju år efter att den sista patienten rekryterades var mediandurationen för förstahandsbehandlingen 82 respektive 8 månader för imatinib- respektive interferonarmen. Den genomsnittliga varaktigheten av andra linjens behandling med imatinib var 64 månader. Totalt sett var den genomsnittliga dagliga dosen 406 ± 76 mg hos patienter som behandlades med förstahandsimatinib. Studiens primära effektmått är progressionsfri överlevnad. Progression definierades som någon av följande händelser: progression till en accelererad fas eller blastkris, död, förlust av fullständigt hematologiskt svar eller fullständig cytogenetik inget svar eller en ökning av nivån av leukocyter hos patienter som inte har uppnått ett fullständigt hematologiskt svar, trots adekvat behandling.

Komplett cytogenetisk respons, hematologisk respons, molekylär respons (minsta kvarvarande sjukdomspoäng), tid till accelerationsfas eller blastkris och överlevnad är de primära sekundära effektmåtten. Data om svar på behandling visas i tabell 1.

bord 1

Terapeutisk effekt av studiebehandling hos patienter med nydiagnostiserad KML (data för 84 månader)

Bestämning av indikatorer på fullständigt hematologiskt svar, huvud- och fullständigt cytogenetiskt svar på första linjens läkemedelsbehandling utfördes enligt Kaplan-Meier-metoden, där försökspersoner som inte svarade på behandlingen hoppade av studien efter den senaste undersökningen. Baserat på metoden beräknades att den totala effekten av förstahandsbehandling med imatinib under perioden från 12 till 84 månaders terapi skulle förbättras till följande indikatorer: PGR - från 96,4% till 98,4%, PChR - från 69,5% till 87,2% respektive.

Under den sjuåriga uppföljningen i imatinib-terapigrupperna registrerades 93 (16,8%) fall av sjukdomsprogression: 37 (6,7%) - utvecklingen av en blastkris och accelerationsfasen, 31 - förlust av HCHR, 15 (2,7%) - förlust av PHR eller en ökning av antalet leukocyter och 10 (1,8%) - patientens död, inte relaterad till KML. I IFN + Ara-C-behandlingsgrupperna, 165 (29,8%) fall av progression I-sjukdomar, varav 130 observerades under förstahandsbehandling med IFN + Ara-C.

Den uppskattade andelen patienter som inte upplevde en accelerationsfas eller en blastkris efter 84 månaders behandling var signifikant högre i imatinib-grupperna jämfört med IFN-gruppen (92,5% vs. 85,1%, p<0,001). Den årliga progressionshastigheten för accelerationsfasen eller blastkrisen minskade i proportion till tiden för läkemedelsbehandlingen och var mindre än 1% vid det fjärde och femte behandlingsåret. Den förväntade progressionsfria överlevnaden efter 84 månader var 81,2% i imatinibgruppen och 60% i kontrollgruppen (p<0,001). Den årliga takten för någon typ av CML-progression minskade också över tiden.

Den totala dödligheten för patienter i grupperna imatinib och IFN + Ara-C var 71 (12,8%) respektive 85 (15,4%) personer. Den totala uppskattade överlevnaden efter 84 månader bör vara 86,4% (83, 90) jämfört med 83,3% (80, 87) i de randomiserade imatinib- respektive IFN + Ara-C-armarna (p = 0,073, log-rank test). Detta slutresultat påverkas i hög grad av den höga övergångshastigheten från IFN + Ara-C till imatinib. Därefter bestämdes effekten av imatinibbehandling på överlevnaden i den kroniska fasen av nydiagnostiserad KML genom retrospektiv analys av ovannämnda imatinibdata med de initiala data från en annan studie på liknande sätt i fas III med användning av IFN + Ara-C (n = 325) . Som ett resultat av analysen observerades fördelen med imatinib framför IFN + Ara-C i total överlevnadsfrekvens (p<0,001); inom 42 månader dog 47 (8,5%) patienter i imatinib-grupperna och 63 (19,4%) i IFN + Ara-C-grupperna.

Det långsiktiga resultatet hos patienter i imatinibgruppen påverkades signifikant av nivån av cytogenetiska och molekylära bevis för svar på behandlingen. Med hänsyn till den förväntade andelen 96% (93%) av patienterna med PCHR (PCHR) vid 12 månader som inte utvecklade sjukdomen i form av en accelererad fas eller blastkris vid 84 månader, var endast 81% av patienterna utan PCHR vid 12 månader hade inte progression av KML till framskridet stadium vid 84 månader (p < 0,001 totalt, p = 0,25 mellan PCrR och PCrR). Patienter med minst 3 log reduktion i Bcr-Abl-transkription vid 12 månader har 99% chans att gå från remission till en accelererad fas/blastkris vid 84 månader. Liknande resultat erhölls också under den stegvisa 18-månadersanalysen.

I denna studie var det tillåtet att öka dosen från 400 mg till 600 mg per dag, sedan från 600 mg till 800 mg per dag. Efter 42 månaders uppföljning visade 11 patienter en minskning (inom 4 veckor) av det cytogenetiska svaret på behandlingen. Av de 11 patienterna doserades 4 patienter upp till 800 mg per dag, 2 med 4 återupptagen cytogenetisk respons (1 partiell och 1 komplett, den senare fick också ett molekylärt svar). Av de 7 patienter hos vilka dosen ökades var det bara 1 ett rekonstruerat fullständigt cytogenetiskt svar observerades. Procentandelen av vissa biverkningar var högre hos patienter med den ökade dosen på 800 mg per dag jämfört med patientpopulationen före dosökningen (n = 551). De vanligaste biverkningarna var gastrointestinala blödningar, konjunktivit och förhöjda transaminaser eller bilirubin. Förekomsten av andra biverkningar är liknande eller lägre.

Kronisk fas, misslyckad interferonbehandling. Läkemedelsbehandling av 532 vuxna patienter utfördes med en initial dos på 400 mg. Patienterna delades in i tre huvudkategorier: inget hematologiskt svar (29%), inget cytogenetiskt svar (35%) eller interferontolerans (36%). Patienterna var i den sena kroniska fasen av KML och fick genomsnittet av den föregående 14-månadersbehandlingen med IFN-behandling i en dos på ≥25×106 µIU/vecka; mediantiden från diagnos var 32 månader. Studiens huvudsakliga effektvariabel var nivån av cytogenetisk respons på behandling (fullständig och partiell respons, 0–35% Ph+-metafaser i benmärgen).

I denna studie fick 65% av patienterna ett stort cytogenetiskt svar, vilket var fullständigt hos 53% (bekräftat av 43%) av patienterna (se tabell 2). Ett fullständigt hematologiskt svar uppnåddes hos 95% av patienterna.

accelerationsfas. Studien involverade 235 vuxna patienter i accelerationsfasen. Först 77 patienter fick en startdos på 400 mg av läkemedlet, vidare enligt protokollet fick man öka dosen. De sista 158 patienterna påbörjade behandlingen med en dos på 600 mg.

Den primära studiens effektvariabel baserades på hematologiskt svarspoäng, vilket också rapporterades som ett fullständigt hematologiskt svar, frånvaro av leukemi (dvs inga sprängningar i benmärg och blod, men utan fullständig återhämtning av perifera blodvärden som i en fullständig respons), eller progression till det kroniska stadiet. Ett bekräftat hematologiskt svar observerades hos 71,5% av patienterna (se tabell 2). Det är viktigt att 27,7% av patienterna också fick en större cytogenetisk reaktion. Ett fullständigt svar uppnåddes hos 20,4% (bekräftat 16%) av patienterna. Hittills, hos patienter som behandlats med 600 mg dosen, har medianöverlevnaden för remission och total överlevnad uppskattats till 22,9 respektive 42,5 månader.

Myeloid blast kris. Studien involverade 260 patienter med myeloid blast kris. Tidigare fick 95 patienter (37%) kemoterapi för behandling av en accelererad fas eller blastkris (redan behandlade patienter) och 165 patienter (63%) var obehandlade. De första 37 patienterna fick en initial dos på 400 mg, senare fick protokollet öka dosen. De sista 223 patienterna påbörjade behandlingen med en dos på 600 mg.

Primär effektvariabel var hematologisk svarsfrekvens, även rapporterad som fullständig hematologisk respons, inga tecken på leukemi eller en återgång till den kroniska fasen av KML med accelerationsfasliknande kriterier. I denna studie uppnådde 31% av patienterna ett hematologiskt svar (36% av tidigare obehandlade patienter och 22% av tidigare behandlade patienter). Svarsfrekvensen på behandlingen var också högre hos patienter som fick en dos på 600 mg (33%) jämfört med de som fick 400 mg (16%, p = 0,0220). Hittills uppskattas medianöverlevnaden för tidigare obehandlade patienter och de som får medicinsk terapi till 22,9 respektive 42,5 månader.

Lymfoid blast kris. Ett begränsat antal sådana patienter (n = 10) inkluderades i fas I-studien. Det hematologiska svaret inom 2-3 månader observerades vid nivån 70%.

Tabell 2

Svar på läkemedelsbehandling hos vuxna med KML

Barn. Tjugosex barn i åldern <18 år med KML i den kroniska fasen (n=11), under en blastkris eller Ph+ akut leukemi (n=15) inkluderades i en klinisk fas I-studie med ökad dos av läkemedlet. Denna patientpopulation fick intensiv terapi tidigare: 46% hade en historia av benmärgstransplantation (BMT) och 73% hade kombinerad kemoterapi. Patienterna ordinerades en dos av imatinib 260 mg/m2/dag (n = 5), 340 mg/dag. m2/dag (n = 9), 440 mg/m2/dag (n = 7) och 570 mg/m2/dag (n = 5). Av det totala antalet var endast 9 patienter med kronisk CML och cytogenetiska data tillgängliga för analys; 4 (44%) och 3 (33%) patienter fick en fullständig respektive partiell cytogenetisk reaktion, värdet av HCGR var 77%.

Totalt var 51 barn med nydiagnostiserad KML i det kroniska stadiet involverade i fas II av en öppen, multicenter, okontrollerad studie. Patienterna ordinerades 340 mg/m2/dag av imatinib utan avbrott på grund av frånvaron av dosbegränsande toxicitet av läkemedlet. Efter 8 veckors behandling hos barn med nydiagnostiserad KML erhölls ett snabbt svar på behandlingen: PHR - 78%. En förhöjd PHR åtföljdes av utvecklingen av ett fullständigt cytogenetiskt svar (PChR) hos 65%, vilket liknar det resultat som erhölls hos vuxna patienter. Dessutom observerades ytterligare hCGR hos 16% av dem som hade 81% HCGR. Hos majoriteten av patienterna som fick PCGR mellan 3 och 10 månaders behandling uppskattades den genomsnittliga svarstiden till 5,6 månader (baserat på Kaplan-Meier-metoden).

Klinisk forskning Ph+ ALL (Ph-kromosomal positiv akut lymfoblastisk leukemi)

Nydiagnostiserad Ph+ ALL. I en kontrollerad studie (ADE 10) av effekten av imatinib kontra induktionskemoterapi hos 55 nydiagnostiserade patienter i åldern 55 år och äldre, imatinib monoterapi. Som ett resultat, en betydligt högre nivå av totalt g hematologisk respons jämfört med kemoterapi (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). I fall där konservativ imatinibbehandling gavs till patienter som svarade dåligt eller inte svarade alls på kemoterapi, fick 9 (81,8%) av 11 patienter ett fullständigt hematologiskt svar. Den kliniska effekten är associerad med en signifikant minskning av bcr-abl-transkription i imatinibgruppen jämfört med kemoterapigruppen efter 2 veckors behandling (p = 0,02). Efter induktion fick alla patienter imatinib och konsolideringskemoterapi (se tabell 3), nivån av bcr-abl-transkription i båda grupperna efter 8 veckor var densamma. Som förväntat i början av studiedesignen fanns det ingen skillnad i remissionslängd, full återhämtning överlevnad eller total överlevnad. Patienter med ett fullständigt molekylärt svar och minimala rester av sjukdomen hade också ett bättre behandlingsresultat när det gäller varaktighet av remission (p = 0,01) och överlevnad efter fullständig återhämtning.

I fyra okontrollerade kliniska prövningar (AAU02, ADE04, AJP01 och AUS01) gav populationer av 211 nydiagnostiserade Ph+ ALL-patienter resultat liknande de ovan. Imatinibbehandling i kombination med induktionskemoterapi (se tabell 3) resulterade i en hematologisk svarsfrekvens på 93% (147 av 158 studerade patienter) och en större cytogenetisk svarsfrekvens på 90% (19 av 21 studerade patienter). Den fullständiga molekylära reaktionen har nått la 48% (49 av 102 studerade patienter). Fullständig återhämtningsöverlevnad (CRS) och total överlevnad (OS) i två studier (AJP01 och AUS01) översteg 1 år, vilket är högre än historiska övervakningsdata (CRP p<0,001; ER p<0,0001).

Tabell 3

Behandlingsregim av kemoterapi i kombination med imatinib

Pediatriska patienter

I studie I2301 inkluderades 93 patienter (i åldern 1–22 år) med Ph+ ALL i en öppen, multicenter, sekventiell kohort, icke-randomiserad fas III-studie och behandlades med imatinib (340 mg/m2/dag) plus intensiv kemoterapi efter induktionsterapi. . Imatinib administrerades intermittent i kohorter 1–5, med ökad varaktighet och tidig initiering av imatinib från kohort till kohort; kohort 1, som fick den lägsta intensiteten, och kohort 5, som fick Gleevec Sverige den högsta intensiteten av imatinib (den längsta varaktigheten i dagar med en konstant daglig imatinibdosering under de första cyklerna av kemoterapi). Kontinuerlig daglig användning av imatinib i början av behandlingen i kombination med kemoterapi i en kohort av 5 patienter (n = 50) förbättrade 4-års händelsefri överlevnad (EFS) jämfört med historiska kontroller (n = 120) som fick standard kemoterapi utan imatinib (69,6% respektive 31,6%). Det uppskattade 4-åriga OS i kohorten av 5 patienter var 83,6% jämfört med 44,8% i tidigare kontroller. Tjugo av 50 (40%) patienter i kohort 5 fick hematopoetisk stamcellstransplantation.

Tabell 4

Behandlingsregim av kemoterapi i kombination med imatinib i studie I2301

G-CSF — granulocytkolonistimulerande faktor, VP-16 — etoposid, MTX — metotrexat, IV — intravenöst, s/c — subkutant, IT — intradermal, PO — oral, IM — intramuskulär, ARA-C — cytarabin, CPM — cyklofosfamid, VCR - vinkristin, DEX - dexametason, DAUN - daunorubicin, L-ASP - L-asparaginas, PEG-ASP = PEG asparaginas, MESNA - natrium 2-merkaptoetansulfonat, III - eller MTX nivå <0,1 µm.

AIT07-studien var en multicenter, öppen, randomiserad fas II/III-studie som inkluderade 128 patienter (i åldern 1 till 18 år) behandlade med imatinib plus kemoterapi. Säkerhetsdata från denna studie överensstämmer i hög grad med säkerhetsprofilen för imatinib hos patienter med Ph+ ALL.

Exacerbation/motstånd av Ph+ ALL. När imatinib monoterapi användes hos patienter med exacerbation eller behandlingsresistens mot Ph+ ALL, registrerades svar på läkemedelsbehandling hos 53 av 411 patienter, den huvudsakliga cytogenetiska reaktionen var hos 23% och den hematologiska reaktionen var hos 30% (9% - komplett). Notera: 353 av 411 patienter behandlades i utökade åtkomstprogram som inte samlade in data om primärt svar på terapi. Medeltiden till progression av hela populationen (411 patienter) med exacerbation eller behandlingsresistens mot Ph+ ALL var 2,6–3,1 månader, och medianöverlevnaden var 4,9–9 månader. Liknande billig Gleevec data erhölls i en omanalys med inkludering av endast patienter i åldern 55 år och äldre.

Klinisk forskning MDS/MPS

Klinisk erfarenhet av användning av imatinib i denna patologi är begränsad och baserad på indikatorer på hematologiskt och cytogenetiskt svar. Det finns inga kliniska studier som har visat en signifikant klinisk effekt av läkemedelsbehandling eller en ökning av patienters överlevnadsgrad. Imatinib testades i en fas II, öppen, multicenter klinisk prövning (B2225) i en mängd olika patientpopulationer med livshotande sjukdomar associerade med Abl-, Kit- eller PDGFR-proteintyrosinkinaser. Studien involverade 7 patienter med MDS/MPS som fick 400 mg imatinib per dag. Tre av dem hade PGR och en hade PGR. Under studien fick tre av fyra patienter med en detekterad PDGFR-genomläggning ett hematologiskt svar (2 HGH och 1 hGH). Patienternas ålder varierade från 20 till 72 år.

Ett studieregister (studie L2401) upprättades för att samla in data om långsiktig säkerhet och effekt hos patienter med myeloprofylax. proliferationsneoplasmer med PDGFR-β omarrangemang och behandlade med imatinib. De 23 patienter som inkluderades i detta register fick imatinib i en median daglig dos på 264 mg (intervall: 100 till 400 mg) under en medianvaraktighet på 7,2 år (intervall 0,1 till 12,7 år). På grund av synligheten av detta register fanns data för hematologiska, cytogenetiska och molekylära utvärderingar tillgängliga för 22, 9 respektive 17 av de 23 inskrivna patienterna. Om man antar att patienter med saknade data inte svarade kliniskt, inträffade CHF hos 20/23 (87%) patienter, CCyR hos 9/23 (39,1%) patienter och MR hos 11/23 (47%) patienter. ,8%). av patienterna. När svarsfrekvensen beräknas från patienter med minst en giltig poäng, var svarsfrekvensen för CHF, CCyR och MR 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) och 11/17 (64,7%) respektive.

Även senare publicerades rapporter om 24 patienter med MDS/MPS i 13 upplagor. 21 patienter fick 400 mg imatinib per dag, resten fick lägre doser. Omarrangemang av PDGFR-genen hittades hos 11 patienter, 9 av dem fick HGH och 1 HGH. Patienternas ålder varierade från 2 till 79 år. Nyligen publicerade publikationer har uppdaterad information om 6 av 11 patienter, som alla var i cytogenetisk remission (32–38 månader). En liknande publikation presenterar långtidsuppföljningsdata för 12 patienter med MDS/MPS och omarrangemang av PDGFR-genen (5 patienter från studien). i B2225). Dessa patienter fick imatinib under en median av 47 månader (24 dagar till 60 månader). Observation av 6 av dem har pågått i 4 år. Hos 11 patienter registrerades snabb PGR, hos 10 - fullständig normalisering av cytogenetiska parametrar och en minskning eller fullständigt försvinnande av antalet transkriptioner. Hematologiska och cytogenetiska svar inträffade inom i genomsnitt 49 månader (intervall 19 till 60) respektive 47 månader (intervall 16 till 59). Den totala överlevnaden från diagnos var 65 månader (25 till 234). Användningen av imatinib hos patienter utan genetiska translokationer ledde inte till signifikanta kliniska resultat.

Det finns inga kliniska studier på barn med MDS/MPS. Information om 5 patienter med MDS/MPS associerad med PDGFR-genomläggning har publicerats i 4 upplagor. Patienternas ålder var från 3 månader till 4 år, imatinib ordinerades i en dos på 50 mg eller från 92,5 mg/m2 till 340 mg/m2 per dag. Alla patienter hade ett fullständigt hematologiskt svar, cytogenetiskt och/eller kliniskt svar.

Kliniska studier på patienter med HES/CEL

En fas II, öppen, multicenter klinisk prövning (B2225-studie) testade imatinib i olika patientpopulationer med livshotande sjukdomar associerade med Abl-, Kit- eller TGF-receptorproteintyrosinkinas. Under denna studie behandlades 14 patienter med HES/CEL med imatinib i en dos av från 100 mg till 1000 mg per dag. Dessutom, som rapporterats i 35 publicerade fallrapporter och fallseriestudier, fick 162 patienter med HES/CEL imatinib i doser från 75 mg till 800 mg dagligen. Cytogenetiska avvikelser utvärderades hos 117 patienter med en total population på 176 patienter. FIP1L1-PDGFRA hybridkinas upptäcktes hos 61 av 117 patienter. I ytterligare 3 publicerade fallrapporter visade sig ytterligare fyra HES-patienter vara positiva för FIP1L1-PDGFRα. Alla 65 FIP1L1-PDGFRA-fusionskinaspositiva patienter uppnådde ett ihållande hematologiskt svar inom en månad (intervall 1+ till 44+ månader, som censurerades vid tidpunkten för rapporteringen). Som rapporterats i en nyligen publicerad publikation uppnådde 21 av 65 av dessa patienter också fullständig molekylär remission, med en medianuppföljning på 28 månader (intervall 13–67 månader). Åldern på dessa patienter varierade från 25 till 72 år. Dessutom, i andra fallrapporter, har utredare rapporterat förbättring av symtom och dysfunktion i andra organ. Observerad förbättring av hjärta, nervsystem, hud/subkutan vävnad, andningsorgan/thorax/mediastinum, muskuloskeletal/bindväv/kärl, mag-tarmkanalen.

Inga kontrollerade studier har utförts på barn med HES/CEL. I 3 publikationer om tre (3) patienter med HES och CEL associerade med TF-receptorn P, genomarrangemang registrerades. Åldern på dessa patienter varierade från 2 till 16 år, imatinib administrerades till sådana patienter i en dos på 300 mg/m2 per dag eller i dosintervallet 200-400 mg per dag. Alla patienter uppnådde ett fullständigt hematologiskt svar, ett fullständigt cytogenetiskt svar och/eller ett fullständigt molekylärt svar.

Kliniska prövningar på patienter med inoperabla och/eller metastaserande GIST

En öppen, randomiserad, okontrollerad, internationell fas II-studie utfördes på patienter med inopererbara eller metastaserande maligna GIST. Denna studie inkluderade och randomiserade 147 patienter för att få läkemedlet i en dos på 400 mg eller 600 mg 1 gång per dag i upp till 36 månader. Dessa patienter var i åldrarna 18 till 83 år och hade en patologisk diagnos av Kit-positiv malign GIST som var ooperbar och/eller metastaserande. Immunhistokemiska analyser utfördes rutinmässigt med Kit-antikroppar (A-4502, polyklonala kaninantisera, 1:100; DACO Corporation, Carpinteria, CA) analyserade med avidin-biotin-peroxidaskomplex efter antigenavmaskning.

Initial bevis för effekt baserades på objektiva svarsfrekvenser. Tumörer måste vara mätbara vid minst ett sjukdomsställe, svarsegenskaper baserade på Southwestern Cancer Group (SWOG) tillstånd. Resultaten visas i tabell 5.

Ta blixt 5

Bästa tumörrespons i STIB2222-studie (GIST)

Det fanns inga skillnader i svarsfrekvens mellan de två behandlingsgrupperna. Ett betydande antal patienter som hade stabil sjukdom vid tidpunkten för interimsanalysen uppnådde partiell remission med längre behandling (medianuppföljningen var 31 månader). Mediantiden till svar var 13 veckor (95% KI 12–23). Mediantiden till svikt hos patienter var 122 veckor (95% KI 106–147) jämfört med 84 veckor (95% KI 71–109) i den allmänna studiepopulationen. Den totala medianöverlevnaden uppnåddes inte. Kaplan-Meiers uppskattning för överlevnad efter en 36-månaders uppföljningsperiod var 68%.

I två kliniska studier (studie B2222 och intergruppstudie S0033) ökades den dagliga dosen av imatinib till 800 mg för patienter med progression vid lägre dagliga doser (400 mg eller 600 mg). För en total klinisk effekt på 26% ökades den dagliga dosen till totalt 800 mg hos 103 patienter; Sex patienter uppnådde partiell remission och 21 uppnådde sjukdomsstabilisering efter dosökning. Som framgår av tillgängliga säkerhetsdata påverkar inte en ökning av dosen till 800 mg per dag hos patienter som utvecklas med lägre doser (400 mg eller 600 mg per dag) säkerhetsprofilen för imatinib.

Kliniska prövningar med GIST-patienter i adjuvant terapi

I en multicenter, dubbelblind, långtids-, placebokontrollerad fas III-studie (Z9001) med 773 patienter, undersöktes imatinib som en adjuvant terapi. Åldern på dessa patienter varierade från 18 till 91 år. Studien inkluderade patienter med en histologisk diagnos av primär GIST som uttryckte Kit-protein på immunanalys och hade en tumörstorlek ≥ 3 cm i maximal dimension med fullständig resektion av den primära GIST inom 14–70 dagar före inskrivning. Efter resektion av primär GIST-patient De randomiserades till en av två studiegrupper: imatinib 400 mg dagligen eller placebo under ett år.

Studiens primära effektmått var återfallsfri överlevnad (RFS), vilket definieras som tiden från datumet för randomisering till datumet för återfall eller död av någon orsak.

Imatinib ökade signifikant DFS, med 75% av patienterna som rapporterade sjukdomsfri överlevnad efter 38 månader på imatinib jämfört med 20 månader på placebo (95% CI [30 ej uppskattat], [14 ej uppskattat] respektive); (relativ risk, 0,398 [0,259–0,610], p<0,0001). Under året förbättrades den totala DFS signifikant i imatinibgruppen (97,7%) jämfört med placebo (82,3%) (p < 0,0001). Risken för återfall minskade därmed med cirka 89% jämfört med placebo (hazard ratio, 0,113 [0,049–0,264]).

Risken för återfall hos patienter efter operation för att avlägsna den primära GIST bedömdes genom retrospektiv analys baserat på följande prognostiska faktorer: tumörstorlek, mitotiskt index, tumörlokalisering. Mitotisk indexdata fanns tillgänglig för 556 av 713 behandlade patienter. Resultaten av undergruppsanalysen enligt riskklassificeringen av US National Institutes of Health och US Armed Forces Institute of Pathology visas i tabell 6. Det fanns ingen nytta i låg- och mycket lågriskgrupperna. Det fanns inga fördelar med att visa atel för total överlevnad.

Tabell 6

Sammanfattning av DFS-analys i studie Z9001 Enligt Riskklassificeringen av US National Institutes of Health och US Armed Forces Institute of Pathology

* Full uppföljningsperiod; inte bestämd.

Den andra öppna fas III multicenterstudien (SSG XVIII/AIO) jämförde behandling med imatinib 400 mg dagligen i 12 månader med en behandlingsperiod på 36 månader hos patienter efter GIST kirurgisk resektion och en av följande parametrar: tumördiameter > 5 cm och mitotiskt index > 5/50 i synfältet eller tumördiameter > 10 cm och varje mitotiskt index eller tumör av valfri storlek med mitotiskt index > 10/50 i synfältet eller tumörer med genombrott i bukhålan. Totalt 397 patienter gick med på att delta i studien och randomiserades (199 patienter till 12-månadersbehandlingsgruppen och 198 patienter till 36-månadersbehandlingsgruppen), med en medelålder på 61 år (intervall, 22 till 84 år) ). Medianuppföljningsperioden var 54 månader (randomiseringsdatum till slutdatum för Gleevec köpa data), med en total period mellan den första randomiserade patienten och stängningsdatumet på 83 månader.

Studiens primära effektmått var DFS.

Med imatinibbehandling under 36 månader var DFS signifikant längre jämfört med 12 månaders imatinibbehandling (med en total riskkvot (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (se tabell 7) .

Dessutom hade 36 månaders imatinibbehandling signifikant längre total överlevnad (OS) jämfört med 12 månaders imatinibbehandling (RR = 0,45 [0,22, 0,89], p < 0,0187) (se tabell 1), tabell 7).

Lång behandlingstid (>36 månader) kan fördröja uppkomsten av efterföljande skov, men effekten av detta fynd på den totala överlevnaden är fortfarande okänd.

Det totala antalet dödsfall var 25 i 12-månadersbehandlingsgruppen och 12 i 36-månadersbehandlingsgruppen.

I en analys av patienter som påbörjat behandling, d.v.s. inklusive hela studiepopulationen, visade behandling med imatinib under 36 månader bättre resultat än i behandlingsgruppen under 12 månader. I en rutinundergruppsanalys efter mutationstyp var RR för DFS i behandlingsgruppen vid 36 månader för patienter med exon 11-mutationer 0,35 [95% KI: 0,22; 0,56]. Inga slutsatser kunde dras angående andra undergrupper med mindre vanliga mutationer på grund av det lilla antalet observerade händelser.

Tabell 7

Behandling med imatinib i 12 månader och 36 månader (SSGXVIII/AIO-studie)

Inga kontrollerade studier har utförts på c-Kit-positiva GIST-barn. 7 publikationer rapporterade 17 GIST-patienter (med Kit och TFRR med eller utan mutationer). Åldern på dessa patienter varierade från 8 till 18 år, imatinib administrerades som adjuvant eller metastaserande behandling eller i dosintervallet 300 till 400 mg per dag. De flesta av de barn som behandlades med GIST saknade bevis för c-Kit- eller TFRR-mutationer, vilket kunde leda till blandade kliniska resultat.

Kliniska studier på patienter med DFID

En öppen fas II, öppen multicenterstudie (studie B2225) utfördes på 12 patienter med FSV som behandlats med imatinib 800 mg dagligen. Åldern på patienter med DFSP varierade från 23 till 75 år; DFSP var metastaserande, med lokalt återfall efter primär resektion och hade inte genomgått ytterligare resektion vid tidpunkten för inkludering i studien. Initial bevis för effekt baserades på objektiva svarsfrekvenser. Av de 12 patienter som ingick i studien hade 9 ett svar på behandlingen, en hade ett fullständigt svar och 8 hade ett partiellt svar. Tre patienter med partiellt svar hade inga tecken på sjukdom över tid efter kirurgisk behandling. Mediandurationen av behandlingen i studie B2225 var 6,2 månader, med en maximal varaktighet på 24,3 månader. Fem publicerade fallrapporter rapporterade ytterligare 6 patienter med DFES behandlade med imatinib, i åldern från 18 månader till 49 år. De vuxna patienterna som rapporterats i publikationerna behandlades med imatinib i en dos av 400 mg (4 fall) eller 800 mg (1 fall) per dag. Fem patienter hade ett svar på behandlingen, 3 hade ett fullständigt svar och 2 hade ett partiellt svar. Mediantiden för behandlingen i publikationer varierade från 4 veckor till mer än 20 månader. Translokationen av t(17:22) [(q22:q13)] eller dess genprodukt fanns hos nästan alla patienter som svarade på imatinibbehandling.

Inga kontrollerade studier har utförts på barn med FSV. I 3 publikationer av 5 patienter registrerades genomordning associerad med DPSF och TGF-receptorn. Åldern på dessa patienter varierade från nyfödda till 14 års ålder, och imatinib administrerades i en dos på 50 mg per dag eller i dosintervallet från 400 till 520 mg/m2 per dag. Alla patienter uppnådde ett partiellt och/eller fullständigt svar på behandlingen.

Farmakokinetik.

Farmakokinetik för imatinib

Farmakokinetiken för imatinib har utvärderats över ett dosintervall på 25 till 1000 mg. Farmakokinetiska profiler analyserades på dag 1 och även på dag 7 eller dag 28, när steady-state plasmakoncentrationer av imatinib uppnåddes.

Absorption

Biotillgängligheten av imatinib är i genomsnitt 98%. Variationskoefficienten för AUC för imatinib i plasma har olika nivåer bland patienter med oral administrering av läkemedlet. När du använder läkemedlet med en måltid med hög fetthalt, jämfört med fasta, finns en liten minskning av absorptionsgraden (minskning av Cmax för imatinib med 11% och förlängning av tmax under 1,5 timmar) med en lätt minskning av AUC (7,4%) jämfört med fasta. Effekten av tidigare gastrointestinal kirurgi på läkemedelsabsorption har inte studerats.

Distribution

Enligt in vitro-studier, vid kliniskt signifikanta koncentrationer, binder cirka 95% av imatinib till plasmaproteiner (främst albumin och surt α-glykoprotein, i liten utsträckning - till lipoprotein).

Biotransformation

Huvudmetaboliten av imatinib som cirkulerar i blodomloppet är det N-demetylerade piperazinderivatet, som har in vitro farmakologisk aktivitet som liknar det oförändrade läkemedlet. Plasma-AUC-värden för denna metabolit visade sig vara endast 16% av AUC för imatinib. Bindningen av den N-demetylerade metaboliten till plasmaproteiner liknar den för det oförändrade läkemedlet.

Imatinib och den N-demetylerade metaboliten står tillsammans för cirka 65% av den cirkulerande radioaktiviteten (AUC(0-48)). Resten av den cirkulerande radioaktiviteten representeras av ett antal mindre metaboliter.

Resultat från in vitro-studier har visat att CYP3A4 är det huvudsakliga humana P450-enzymet som katalyserar biotransformationen av imatinib. Från en grupp potentiella läkemedel för samtidig behandling (acetaminophen, acyklovir, allopurinol, amfotericin, cytarabin, erytromycin, flukonazol, oxyurea, norfloxacin, penicillin V), endast erytromycin (IC50 50 µM) och flukonazol (IC50 118 µM) visade en hämmande effekt på metabolismen av imatinib, vilket kan vara av klinisk betydelse.

Imatinib har in vitro visats vara en kompetitiv hämmare av substratmarkörerna CYP2C9, CYP2D6 och CYP3A4/5. Ki-värdet i humana levermikrosomer var 27 7,5 respektive 7,9 µmol/l. Den maximala koncentrationen av imatinib i blodplasma hos patienter var 2-4 μmol / l, därför är hämning av CYP2D6 och / eller CYP3A4 / 5-metabolism av läkemedel i blodserum möjlig. Imatinib interfererar inte med biotransformationen av 5-fluorouracil, men metabolismen av paklitaxel hämmas som ett resultat av kompetitiv hämning av CYP2C8 (Ki = 34,7 µm). Detta Ki-värde är mycket högre än den förväntade plasmanivån hos patienter som får imatinib, därför förväntas inga läkemedelsinteraktioner vid samtidig användning med 5-fluorouracil eller behandling med paklitaxel och imatinib.

föder upp

Efter oral administrering av 14C-märkt imatinib utsöndras cirka 81% av det inom 7 dagar i feces (68% av den administrerade dosen) och i urinen (13% av dosen). Cirka 25% av dosen utsöndras oförändrat (20% i avföring och 5% i urin). Resten av läkemedlet utsöndras som metaboliter.

Farmakokinetik i blodplasma

Elimineringshalveringstiden (t½) efter oral administrering hos friska frivilliga är cirka 18 timmar, vilket bekräftar att administreringen av läkemedlet rata 1 gång per dag är acceptabelt. I dosintervallet från 25 till 1000 mg observeras ett direkt linjärt beroende av AUC på dosen. Med införandet av upprepade doser förändras inte farmakokinetiken för imatinib, ackumuleringen av läkemedlet med en konstant dos var 1,5–2,5 gånger högre än initialvärdet.

Farmakokinetik hos patienter med GIST

Hos patienter med GIST var exponeringen 1,5 gånger högre än hos patienter med KML vid samma dos (400 mg per dag). Baserat på en preliminär populationsfarmakokinetisk analys av GIST-patienter visade sig tre variabler (albumin, antal vita blodkroppar och bilirubin) vara statistiskt relaterade till imatinibs farmakokinetik. Minskningen av albumin orsakade en minskning av clearance (CL/F) samt en högre nivå av leukocyter, vilket ledde till en minskning av CL/F. Dessa siffror är dock inte tillräckligt signifikanta för att motivera dosjusteringar. I denna patientpopulation har förekomsten av levermetastaser potential att leda till leversvikt och minskad metabolism.

Population för farmakokinetisk analys

Baserat på populationsfarmakokinetiska data var det liten effekt av ålder på distributionsvolymen hos patienter med KML (12% ökning hos patienter > 65 år). Denna förändring anses inte vara kliniskt signifikant. Det fanns en liten effekt av kroppsvikten på clearance av imatinib: för patienter med en kroppsvikt på 50 kg är det genomsnittliga clearance 8,5 l/h och för patienter med en kroppsvikt på 100 kg medelavstånd ökar till 11,8 l/h. Dessa förändringar är inte en tillräcklig grund för dosjustering baserat på kroppsvikt. Farmakokinetiken för imatinib är oberoende av kön och ålder.

Farmakokinetik hos barn och ungdomar

Liksom hos vuxna absorberas imatinib snabbt hos barn efter oral administrering i båda faserna av studierna. Administreringsvägen för barn är 260 och 340 mg / m2 / dag, vilket har samma kliniska betydelse som doser på 400 mg och 600 mg för vuxna patienter. Jämförelse av AUC(0-24) på dag 8 och dag 1 vid dosnivån 340 mg/m2/dag avslöjade en 1,7-faldig kumulering efter upprepad dosering.

Baserat på en farmakokinetisk analys av en poolad population hos pediatriska patienter med hematologiska störningar (KML, Ph+ ALL eller andra hematologiska störningar som behandlats med imatinib), ökar imatinibs clearance med kroppsytan (BSA). Efter korrigering för effekten av BSA hade andra demografiska variabler såsom ålder, kroppsvikt och kroppsmassaindex ingen kliniskt signifikant effekt på exponeringen för imatinib. Analysen bekräftade att effekterna av imatinib hos barn som behandlades med 260 mg/m2 en gång dagligen (inte överstiger 400 mg en gång dagligen) eller 340 mg/m2 en gång dagligen (inte överstiger 600 mg en gång dagligen) var liknande indikatorer hos vuxna patienter som behandlades med imatinib 400 mg eller 600 mg 1 gång per dag.

Patienter med nedsatt organfunktion

Imatinib och dess metaboliter utsöndras lätt via njurarna. Eftersom njurclearancen för imatinib är liten är minskningen av totalt clearance inte signifikant hos patienter med njurinsufficiens. Ökningen är cirka 1,5-2 gånger, vilket motsvarar en 1,5-faldig ökning av nivån av α-1 surt glykoprotein i blodplasma, till vilket imatinib är starkt associerat. Clearance av imatinib som inte är bundet till plasmaproteiner är sannolikt liknande hos patienter med njurinsufficiens och patienter med normal njurfunktion, eftersom renal utsöndring endast representerar en mindre elimineringsväg för imatinib.

Även om resultaten av farmakokinetiska studier har visat att det finns signifikanta variationer i effekten, ökade inte den genomsnittliga effekten av imatinib hos patienter med olika grader av leverdysfunktion jämfört med patienter med normal leverfunktion.

Kliniska egenskaper

Indikationer

Neopax® är indicerat för behandling av:

• vuxna och barn med nydiagnostiserad kronisk myeloid leukemi (KML) med en positiv (Ph+) Philadelphia-kromosom (BCR-ABL) för vilka benmärgstransplantation inte anses vara den första behandlingslinjen;
• vuxna och barn med Ph+ KML i den kroniska fasen efter misslyckande av α-interferonterapi eller i fasen av acceleration eller blastkris;
• vuxna och barn med nydiagnostiserad akut lymfatisk leukemi (Ph+ ALL), med en positiv Philadelphia-kromosom, som en del av en chi myoterapi;
• vuxna patienter med återfall eller resistent Ph+ ALL som monoterapi;
• vuxna patienter med myelodysplastiska/myeloproliferativa sjukdomar (MDS/MPD) associerade med omarrangemang av gener för trombocyttillväxtfaktorreceptor (PGF);
• vuxna patienter med hypereosinofilt syndrom (HES) och/eller kronisk eosinofil leukemi (CEL) med FIP1L1-PDGFRα-genomarrangemang.

Ingen effekt av Neopax® på resultatet av benmärgstransplantation hittades.

Neopax® är indicerat för:

• behandling av vuxna patienter med Kit (CD 117)-positiva inoperabla och/eller metastaserande maligna gastrointestinala stromala tumörer (GIST);
• adjuvansbehandling av vuxna patienter som har en betydande risk för återfall av Kit (CD 117)-positiv malign GIST efter resektion; patienter som har låg eller mycket låg risk för återfall ska inte få adjuvant behandling;
• Behandling av vuxna patienter med inoperabel dermatofibrosarcoma bulging (DFSSO) och vuxna patienter med återkommande och/eller metastaserande VDFSO som inte är mottagliga för kirurgiskt avlägsnande.

Läkemedlets effektivitet beror på den totala graden av hematologisk och cytogenetisk respons hos patienter med KML, akut lymfoblastisk leukemi (Ph+ ALL), MDS / MPD, DFSP och den objektiva svarsfrekvensen hos patienter med maligna tumörer i matsmältningskanalens stroma tarmkanalen.

Effekten av imatinib baseras på rutinmässiga hematologiska och cytogenetiska data om behandlingssvarsfrekvenser och progressionsfri överlevnad vid KML, på rutinmässiga hematologiska och cytogenetiska svarsfrekvenser i Ph+ ALL, MDS/MPD och objektiva svar i GIST och DFSP.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något av läkemedlets hjälpämnen.

Interaktion med andra läkemedel och andra former av interaktion

Aktiva substanser som kan öka plasmakoncentrationerna av imatinib

Interaktion med substanser som hämmar aktiviteten av cytokrom P450-isoenzymet CYP3A4 (med proteashämmare såsom indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolantimykotika, inklusive ketokonazol, posikonazol, itrakonazol, itra vissa makrolider såsom erytromycin, klaritromycin och telitromycin) kan resultera i minskad metabolism och ökade imatinibkoncentrationer. En signifikant ökning av effekten av imatinib observerades (genomsnittlig Cmax och AUC för imatinib ökade med 26% respektive 40%) hos friska frivilliga när det administrerades samtidigt med en engångsdos av ketokonazol (en CYP3A4-hämmare). Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av imatinib med CYP3A4-hämmare.

Aktiva ämnen som kan minska koncentrationen imatinib walkie-talkie i blodplasma

Substanser som inducerar CYP3A4-aktivitet (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenytoin, primidon eller johannesört) kan avsevärt minska effekten av imatinib, vilket potentiellt ökar risken för terapeutiskt misslyckande. Premedicinering med flera doser rifampicin 600 mg följt av en singeldos på 400 mg imatinib resulterade i en minskning av Cmax och AUC(0-∞) med minst 54% och 74% av motsvarande värden utan rifampicin. Liknande resultat erhölls hos patienter med maligna gliom som fick imatinib medan de tog enzyminducerande antikonvulsiva medel (FIAC) såsom karbamazepin, oxkarbazepin och fenytoin. Jämfört med patienter som inte tog FAAC minskade plasma-AUC-värdet för imatinib med 73%. Samtidig användning av rifampicin eller andra potenta CYP3A4-inducerare och imatinib bör undvikas.

Aktiva substanser vars plasmakoncentrationer kan förändras av imatinib

Imatinib ökade medel-Cmax och AUC för simvastatin (ett CYP3A4-substrat) med 2 respektive 3,5 gånger, vilket tyder på hämning av CYP3A4 av imatinib. Därför tillråds försiktighet vid förskrivning av imatinib med CYP3A4-substrat med ett smalt terapeutiskt fönster (t.ex. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, ter fenadin, bortezomib, docetaxel och kinidin). Imatinib kan öka plasmakoncentrationerna av andra läkemedel som metaboliseras av CYP3A4 (såsom triazolobensodiazepiner, dihydropyridinkalciumkanalblockerare, vissa HMG-CoA-reduktashämmare, dvs statiner, etc.).

På grund av den kända ökade blödningsrisk som är förknippad med användning av imatinib (t.ex. blödning), bör patienter som behöver antikoagulantiabehandling få lågmolekylära antikoagulantia eller standardheparin istället för kumarinderivat som warfarin.

In vitro hämmar imatinib cytokrom P450 CYP2D6 enzymaktivitet vid koncentrationer som liknar de som påverkar CYP3A4-aktiviteten. Imatinib i en dos på 400 mg 2 gånger om dagen hämmar CYP2D6-medierad metabolism av metoprolol, medan Cmax och AUC för metoprolol ökar med cirka 23% (90% KI [1,16-1,30]). Dosjustering är inte nödvändig när imatinib administreras samtidigt med CYP2D6-substrat, men försiktighet rekommenderas när det administreras med CYP2D6-substrat med ett smalt terapeutiskt fönster, såsom metoprolol. För patienter som får metoprolol bör klinisk övervakning övervägas.

In vitro hämmar imatinib O-glukuronidering av paracetamol med ett Ki-värde på 58,5 µmol/L. Denna hämning observerades inte in vivo efter imatinib 400 mg och paracetamol 1000 mg. Effekter av högdos imatinib och paracet amola har inte Gleevec pris studerats.

Därför bör försiktighet iakttas när höga doser av imatinib och paracetamol administreras samtidigt.

Hos patienter med tyreoidektomi som får levotyroxin kan plasmaexponeringen av levotyroxin minska vid samtidig användning av imatinib, vilket bör noteras. Mekanismen för läkemedelsinteraktion är dock fortfarande okänd.

Det finns klinisk erfarenhet av samtidig administrering av imatinib och Ph+ ALL kemoterapi till patienter, men läkemedelsinteraktioner mellan imatinib och kemoterapeutiska medel är inte särskilt positiva. Frekvensen av biverkningar associerade med imatinib, såsom hepatotoxicitet, myelosuppression och andra, kan öka. Det har rapporterats att användning av imatinib tillsammans med L-asparaginas kan vara associerad med ökad levertoxicitet. Därför kräver användningen av imatinib i kombination med andra läkemedel särskild försiktighet.

Applikationsfunktioner

Samtidig administrering av imatinib med andra läkemedel kan leda till läkemedelsinteraktioner. Försiktighet bör iakttas vid användning av imatinib med proteashämmare, azolantimykotika, vissa makrolider (se avsnittet "Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion"), CYP3A4-substrat med ett smalt terapeutiskt fönster (såsom ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus). , ergotamin, diergot amin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, kinidin) eller warfarin och andra kumarinderivat.

Samtidig administrering av imatinib och läkemedel som inducerar CYP3A4 (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller johannesört) kan signifikant försämra effekten av imatinib, vilket potentiellt ökar risken för behandlingssvikt. Därför bör samtidig användning av starka CYP3A4-inducerare och imatinib undvikas.

Hypotyreos

Kliniska fall av hypotyreos har rapporterats hos patienter efter tyreoidektomi som fick levotyroxinersättningsbehandling medan de behandlades med imatinib. Hos sådana patienter bör nivån av sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) övervakas noggrant.

Hepatotoxicitet

Metabolism av imatinib sker huvudsakligen i levern, och endast 13% av läkemedlet utsöndras via njurarna. Hos patienter med nedsatt leverfunktion (lindrig, måttlig eller svår) bör perifera blodvärden och leverenzymer övervakas noggrant. Levermetastaser är möjliga hos patienter med GIST, vilket kan leda till nedsatt leverfunktion.

Leverskador, inklusive leversvikt och levernekros, har rapporterats med imatinib. När imatinib användes i kombination med högdos kemoterapi, noterades en ökning av incidensen av allvarliga leverreaktioner. Leverfunktionen bör övervakas noggrant bör övervägas i fall då imatinib används tillsammans med kemoterapeutiska läkemedel som leder till nedsatt leverfunktion (se avsnitten "Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktioner" och "Biverkningar").

Vätskeretention

Allvarliga manifestationer av vätskeretention (pleurit, ödem, lungödem, ascites, ytligt ödem) har rapporterats hos cirka 2,5% av patienterna med nydiagnostiserad KML som behandlats med imatinib. Därför rekommenderas det starkt att regelbundet övervaka patientens kroppsvikt. Orsakerna till den oväntade snabba viktökningen bör noggrant studeras, om nödvändigt bör lämpliga stödjande och terapeutiska åtgärder vidtas. Under kliniska prövningar registrerades en ökning av antalet av dessa händelser hos äldre patienter och patienter med en historia av hjärtsjukdom. Därför bör försiktighet iakttas vid användning av imatinib till patienter med hjärtdysfunktion.

Patienter med hjärtsjukdom

Noggrann övervakning av patienter med hjärtsjukdom, riskfaktorer för hjärtsvikt eller en historia av njursvikt bör säkerställas. Patienter med symtom på hjärt- eller njursvikt bör utvärderas och behandlas.

Hos patienter med hypereosinofilt syndrom (HES) med infiltration av HES-celler i myokardiet i latent form, registrerades enstaka fall av kardiogen chock i början av imatinibbehandlingen. vänster ventrikulär dysfunktion associerad med degranulering av HES-celler. Detta tillstånd rapporteras vara reversibelt med systemiska steroider, cirkulationsstödjande åtgärder och tillfälligt utsättande av imatinib. Rapporterade hjärtbiverkningar med imatinibbehandling är sällsynta och nytta/riskförhållandet för sådan behandling bör noggrant bedömas innan behandling påbörjas i HES/CEL-populationen.

Myelodysplastiska/myeloproliferativa sjukdomar med PDGFR-genomläggningar och systemisk mastocytos kan vara associerade med höga nivåer av eosinofiler. Före förskrivning av imatinib bör därför konsultation med en kardiolog, ekokardiografi och serumtroponin utföras hos patienter med HES/CEL och hos patienter med MDS/MPD eller SM, som är associerade med höga nivåer av eosinofiler. För eventuella misstänkta symtom bör övervakning av en kardiolog och profylaktisk användning av systemiska steroider (1–2 mg/kg) under en till två veckor övervägas vid inledande av imatinibbehandling.

Gastrointestinal blödning

I en studie av patienter med inoperabel och/eller metastaserande GIST rapporterades blödningar både i mag-tarmkanalen och inuti tumören. Baserat på tillgängliga data har inga faktorer (såsom till exempel tumörstorlek och lokalisering, koagulationsrubbningar) visat sig öka risken för någon typ av blödning hos patienter med GIST. Eftersom Eftersom ökad vaskularitet och ökad blödningstendens är delar av uppkomsten och det kliniska förloppet av GIST, bör standardmetoder och procedurer tillämpas för att övervaka och behandla blödning hos alla patienter.

Dessutom har det förekommit rapporter om vaskulär ektasi i magen som en sällsynt orsak till gastrointestinala blödningar under övervakning efter marknadsföring hos patienter med KML, ALL och andra sjukdomar. Vid behov kan avbrytande av imatinib övervägas.

Tumörlyssyndrom (TLS)

På grund av risken för TLS rekommenderas korrigering av kliniskt signifikant uttorkning och behandling för höga urinsyranivåer före administrering av imatinib.

Reaktivering av hepatit B

Reaktivering av hepatit B hos patienter som är kroniska bärare av detta virus inträffade efter att dessa patienter fått BCR-ABL-tyrokinashämmare.

I vissa fall har detta orsakat akut leversvikt eller fulminant hepatit som kräver levertransplantation eller dödsfall. Patienter bör screenas för HBV-infektion innan behandlingen påbörjas.

Patienter med en positiv serologisk reaktion på hepatit B (inklusive patienter med sjukdomen i den aktiva fasen) och patienter som har konstaterats ha HBV-infektion ska remitteras till konsultation med infektionsspecialist och hepatol innan behandlingen påbörjas. Patienter med erfarenhet av behandling av hepatit B. Bärare av hepatit B-virus som kräver behandling med imatinib bör övervakas noggrant för tecken på aktiv hepatit B-infektion under behandlingen och i flera månader efter avslutad behandling.

Fototoxicitet

Exponering för direkt solljus bör undvikas eller minimeras på grund av risken för fototoxicitet i samband med imatinib. Patienter bör läras att bära skyddskläder och att använda solskyddsmedel med hög solskyddsfaktor (SPF).

Trombotisk mikroangiopati

BCR-ABL tyrosinkinashämmare (TKI) har associerats med trombotisk mikroangiopati (TMA), inklusive individuella fallrapporter om Neopax (se avsnittet "Biverkningar"). Om laboratorie- eller kliniska fynd associerade med TMA inträffar hos en patient som får Neopax, bör behandlingen avbrytas och en grundlig bedömning av TMA, inklusive ADAMTS13-aktivitet och ADAMTS13-antikroppsdetektering, ska slutföras. Om anti-ADAMTS13-antikroppen är förhöjd i kombination med låg ADAMTS13-aktivitet ska behandlingen med Neopax inte fortsätta.

Laboratorieforskning

CBC bör utföras regelbundet under imatinibbehandling. Behandling med imatinib hos patienter med KML är associerad med utvecklingen av neutropeni eller trombocytopeni. Uppkomsten av dessa cytopenier är dock troligen relaterad till sjukdomsstadiet där behandlingen inträffar, och de var vanligare hos patienter med akut fas KML och eller blast kris jämfört med patienter med KML i den kroniska fasen. Behandling med imatinib kan avbrytas eller dosen kan minskas.

Hos patienter som får imatinib bör leverfunktionen (transaminaser, bilirubin, alkaliskt fosfatas) övervakas regelbundet.

Plasmanivåerna av imatinib är övervägande högre hos patienter med nedsatt njurfunktion än hos patienter med normal njurfunktion. Detta beror sannolikt på förhöjda plasmanivåer hos dessa patienter av α-1-syraglykoprotein (AGP), ett protein som binder till imatinib. Behandling av patienter med nedsatt njurfunktion bör börja med minsta initialdos. Patienter med allvarlig njurinsufficiens kräver noggrann behandling. Vid intolerans mot läkemedlet kan dosen minskas.

Långtidsanvändning av imatinib kan vara associerad med kliniskt signifikant försämring av njurfunktionen. Njurfunktionen ska kontrolleras innan behandling med imatinib påbörjas och övervakas under behandlingen, med särskild uppmärksamhet på de patienter som har riskfaktorer för nedsatt njurfunktion. Om nedsatt njurfunktion observeras ska behandling ges enligt standardinstruktioner.

Pediatrisk population

Det har förekommit rapporter om tillväxthämning hos barn som behandlats med imatinib. En observationsstudie i den pediatriska KML-populationen fann en statistiskt signifikant minskning (men av osäker klinisk signifikans) i genomsnittlig standard o Höjdavvikelser efter 12 och 24 månaders behandling i två små undergrupper oavsett pubertetsstatus och kön. Noggrann övervakning av tillväxten hos barn som behandlas med imatinib rekommenderas (se avsnittet "Biverkningar").

Neopax® innehåller laktos i sin sammansättning. Patienter med sällsynta ärftliga tillstånd av galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.

Använd under graviditet eller amning

Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder bör rådas att använda effektivt preventivmedel under behandlingen och i minst 15 dagar efter avslutad behandling med Neopax®.

Graviditet

Data om användning av imatinib hos gravida kvinnor är begränsade. Det har förekommit rapporter om spontana aborter och medfödda avvikelser hos spädbarn efter marknadsföringen hos kvinnor som tar imatinib. Djurstudier har dock visat att reproduktionstoxicitet och potentiell risk för fostret är okända. Imatinib ska inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt. Om läkemedlet används under graviditet ska patienten informeras om den potentiella risken för fostret.

Amning

Information om koncentrationen av imatinib i bröstmjölk är begränsad. Studier utförda med två kvinnor som ammade Det har föreslagits att imatinib och dess aktiva metabolit kan passera över i bröstmjölk. Förhållandet mellan nivåer i bröstmjölk och blodplasma, som studerades hos en patient, var 0,5 för imatinib och 0,9 för metaboliten, vilket tyder på närvaron av en betydande mängd av metaboliten i bröstmjölk. Med tanke på kombinationen av imatinib- och metabolitkoncentrationer och maximalt dagligt mjölkintag hos spädbarn, var den totala förväntade effekten låg (~10% av den terapeutiska dosen). Men på grund av de okända effekterna av exponering för låga doser av imatinib på spädbarn, bör kvinnor som tar imatinib inte amma.

Fertilitet

I prekliniska studier sågs ingen effekt på fertiliteten hos han- och honråttor. Inga studier har utförts på patienter som behandlats med imatinib och dess effekt på fertilitet och gametogenes. Patienter som är oroliga över sin fertilitet medan de behandlas med imatinib bör rådfråga sin läkare.

Förmågan att påverka reaktionshastigheten när du kör fordon eller använder andra mekanismer

Patienter bör varnas för att de under behandling med imatinib kan uppleva biverkningar som yrsel, dimsyn eller dåsighet. Därför bör du vara försiktig när du kör fordon eller arbetar med andra mekanismer.

Dosering och administrering

Terapi bör utföras av en läkare med erfarenhet av behandling av patienter med hematologiska maligniteter. maligna tumörer och maligna sarkom, beroende på indikationerna.

För doser på 400 mg och över (se dosrekommendationer nedan) finns 400 mg tabletter (odelade).

För andra doser än 400 och 800 mg (se dosrekommendationer nedan) finns 100 mg uppdelade tabletter tillgängliga.

Den föreskrivna dosen ska tas oralt tillsammans med måltider med mycket vatten för att förhindra gastrointestinala besvär. Doser på 400 och 600 mg bör tas en gång om dagen, medan dosen på 800 mg bör delas upp i två doser per dag på 400 mg på morgonen och kvällen.

För patienter som inte kan svälja filmdragerade tabletter kan dessa tabletter lösas i ett glas vatten eller äppeljuice. Lös upp det erforderliga antalet tabletter i lämplig volym av drycken (cirka 50 ml för en 100 mg tablett och 200 ml för en 400 mg tablett). Suspension ska tas omedelbart efter fullständig upplösning av tabletten (tabletter).

Dosering för vuxna patienter med KML

Den rekommenderade dosen av Neopax är 400 mg/dag för vuxna patienter med KML i den kroniska fasen. Den kroniska fasen av KML definieras i närvaro av följande kriterier: <15% av blaster i blodet och benmärgen, basofiler i det perifera blodet <20%, trombocyter >100*109/l.

För vuxna patienter i accelerationsfasen är den rekommenderade dosen av Neopax® 600 mg per dag.

Accelerationsfasen definieras av närvaron av någon av dessa blaster: blaster ≥15% men <30% i blod eller och benmärg, blaster och promyelocyter ≥30% i blod eller benmärg (förutsatt att blaster <30%), basofiler i perifert blod ≥20%, trombocyter 100 * 109/l, ej associerad med terapi.

Den rekommenderade dosen av Neopax® för blastkris är 600 mg per dag. En blastkris definieras som ≥30% blaster i blodet eller benmärgen eller extramedullär sjukdom annan än hepatosplenomegali.

behandlingens varaktighet. Under kliniska studier fortsatte behandlingen med Neopax® tills tecken på sjukdomsprogression observerades. Effekten av att avbryta behandlingen efter att ha uppnått ett fullständigt cytogenetiskt svar har inte studerats.

Frågan om att öka dosen från 400 mg till 600 mg eller 800 mg för patienter med kronisk sjukdomsfas och från 600 mg till maximalt 800 mg (förskrivet med 400 mg 2 gånger om dagen) för patienter i accelerationsfasen eller i fasen av blast kris kan övervägas när frånvaron av allvarliga biverkningar och svår neutropeni och trombocytopeni som inte är associerad med leukemi, under följande omständigheter: sjukdomsprogression (vid vilken period som helst); misslyckande att uppnå en tillfredsställande effekt på blodsystemet efter minst 3 månaders behandling; förlust av tidigare uppnått cytogenetiskt svar efter 12 månaders behandling, eller förlust av tidigare uppnått hematologiskt eller cytogenetiskt svar.

Patienter bör övervakas noggrant efter höjning till PS, eftersom förekomsten av biverkningar ökar med högre doser.

Dosering för KML hos barn

Vid dosering till barn eller ungdomar måste kroppsytan (mg/m2) beaktas. En dos på 340 mg/m2 per dag rekommenderas för barn eller ungdomar med KML i kronisk fas och accelerationsfasen (överstiger en total dos på 800 mg). Läkemedlet kan tas en gång om dagen eller den dagliga dosen kan delas upp i två doser - på morgonen och på kvällen. De rekommenderade doserna är baserade på erfarenhet av behandling av ett litet antal pediatriska patienter. Det finns ingen Gleevec receptfritt erfarenhet av att behandla barn under 2 år.

En ökning av dosen från 340 mg/m2 till 570 mg/m2 per dag (att inte överstiga en total dos på 800 mg) är möjlig för barn eller ungdomar i frånvaro av allvarliga biverkningar och svår neutropeni och trombocytopeni, andra än de associerad med leukemi, under följande omständigheter: sjukdomsprogression (när som helst) misslyckande att uppnå en tillfredsställande effekt på blodsystemet efter minst 3 månaders behandling; förlust av tidigare uppnått cytogenetiskt svar efter 12 månaders behandling, eller förlust av tidigare uppnått hematologiskt eller cytogenetiskt svar.

Patienter bör övervakas noggrant efter att ha ökat dosen, eftersom förekomsten av biverkningar ökar med högre doser.

Dosering för Ph-positiv (Ph+) ALL hos vuxna

Den rekommenderade dosen av läkemedlet Neopaks & reg; för vuxna patienter med Ph+ ALL är 600 mg per dag.

Hematologer vid behandling av denna sjukdom måste övervaka behandlingen i alla stadier av vården.

Givet tillgängliga data har imatinib visat sig vara effektivt och säkert när det ges i 600 mg dagligen i kombination med induktion, pooling och retentionskemoterapi hos vuxna patienter med nydiagnostiserad Ph+ ALL. Behandlingstiden med Neopax® kan variera beroende på det valda behandlingsprogrammet, men i allmänhet har längre användning av imatinib visat bättre resultat av behandlingen.

För vuxna patienter med återfall eller resistent Ph+ ALL är 600 mg dagligen som monoterapi säkert, effektivt och kan användas så länge det finns tecken på sjukdomsprogression.

Dosering för Ph-positiv (Ph+) ALL hos barn

Dosering för barn bör bero på kroppsyta (mg/m2). Den rekommenderade dagliga dosen för barn med Philadelphia-kromosompositiv ALL i leukocyter (Ph+ ALL) är 340 mg/m2 (överskrid inte en maximal daglig dos på 600 mg).

Dosering för MDS/BCH

Den rekommenderade dosen av Neopax® för vuxna patienter med MDS/MPD är 400 mg per dag.

I den enda kliniska studien hittills fortsatte behandlingen med imatinib så länge som tecken på sjukdomsprogression observerades. Vid analystillfället med medianbehandlingslängden var 47 månader (24 dagar - 60 månader).

Dosering i HPS och/eller CEL

Den rekommenderade dosen av Neopax® för patienter med HES/CEL är 100 mg per dag.

Det är möjligt att öka dosen från 100 mg till 400 mg per dag i frånvaro av biverkningar eller otillräcklig behandlingseffekt.

Behandlingen bör fortsätta så länge som läkemedlets effektivitet observeras.

Dosering för patienter med Kit (CD117)-positiv ooperbar och/eller metastaserande malign GIST för adjuvant behandling av vuxna patienter som löper hög risk för återfall av Kit (CD117)-positiv malign GIST efter resektion

Den rekommenderade dosen av Neopax® för patienter med inoperabel och/eller metastaserande malign GIST är 400 mg per dag.

Det finns begränsade data om att öka dosen från 400 mg till 600 eller 800 mg per dag för patienter med progression vid lägre doser.

Under kliniska prövningar på patienter med GIST fortsatte behandlingen med imatinib så länge som sjukdomsprogression observerades. Vid analystillfället var medianbehandlingstiden 7 månader (7 dagar-13 månader). Effekten av att avbryta behandlingen efter att ett svar har uppnåtts har inte studerats.

Den rekommenderade dosen av Neopax® i adjuvant terapi för vuxna patienter med efterföljande GIST-sektionen är 400 mg per dag. Den optimala behandlingstiden har ännu inte fastställts. Behandlingstiden under den kliniska prövningen för dessa indikationer var 36 månader.

Dosering för inoperabelt utskjutande dermatofibrosarkom (IDFSO)

Den rekommenderade dosen av Neopax® för patienter med VDFSO är 800 mg per dag.

Dosjustering för biverkningar

Icke-hematologiska biverkningar

Om allvarliga icke-hematologiska biverkningar uppstår när du tar Neopax®, bör behandlingen skjutas upp tills tillståndet förbättras. Därefter kan behandlingen fortsätta vid behov beroende på hur allvarligt det tidigare tillståndet är.

Om en ökning av bilirubin är mer än 3 gånger den fastställda övre normalgränsen (ULN) eller levertransmittorer större än 5 gånger ULN, bör behandlingen med imatinib skjutas upp tills bilirubin återgår till 1,5 gånger lägre än ULN. antal leversändare i en mängd som är 2,5 gånger mindre än ULN. Behandling med imatinib kan fortsätta om den dagliga dosen minskas. För vuxna bör dosen minskas från 400 till 300 mg eller från 600 till 400 mg eller från 800 till 600 mg per dag och för barn eller ungdomar från 340 till 260 mg/m2 per dag.

Hematologiska biverkningar

Vid utveckling av svår neutropeni eller trombocytopeni, rekommenderas att minska dosen eller avbryta behandlingen enligt indikation. listade i tabell 8.

Tabell 8

Dosjustering för neutropeni och trombocytopeni

Särskilda patientgrupper

Applikation inom pediatrik. Det finns ingen erfarenhet av användning av Neopax® till barn med KML under 2 år, samt till barn med Ph+ ALL under 1 år.

Erfarenhet av barn med MDS/MPD, VDFSO, GIST och HES/CEL är mycket begränsad.

Säkerhet och effekt av imatinib hos barn med MDS/MPD, DFSP, GISP och HES/CEL (under 18 år) ej b har verifierats i kliniska prövningar. Publicerade data finns tillgängliga, men doseringsrekommendationer kan inte tas fram.

Leversvikt. Imatinib metaboliseras främst av levern. Patienter med mild, måttlig eller svår leverdysfunktion bör ta den minsta rekommenderade dosen på 400 mg per dag. Vid dålig tolerans kan dosen reduceras.

Tabell 9

Klassificering av leverdysfunktion

VMN är den övre normalgränsen.

AST - aspartataminotransferas.

Njursvikt. Hos patienter med nedsatt njurfunktion eller de som går i dialys bör initialdosen vara den minsta rekommenderade dosen på 400 mg per dag. Terapeutiska åtgärder hos dessa patienter rekommenderas dock att utföras med försiktighet. Vid intolerans mot läkemedlet kan dosen minskas. Om läkemedlet tolereras väl, i händelse av otillräcklig effektivitet, kan dosen ökas.

Äldre patienter. Farmakokinetiken för imatinib hos äldre har inte studerats specifikt. Bland vuxna patienter som deltog i kliniska prövningar, som omfattade mer än 20% av patienterna över 65 år, observerades inga signifikanta åldersrelaterade skillnader i farmakokinetiken. Det finns inga specifika dosrekommendationer för äldre patienter.

Barn

Det finns ingen erfarenhet av användning av Neopax® hos barn med KML under 2 år, samt till barn med Ph+ ALL under 1 år.

Erfarenhet av barn med MDS/MPD, VDFSO, GISP och HES/CEL är mycket begränsad.

Säkerheten och effekten av imatinib hos barn med MDS/MPD, DFSP, GIST och HES/CEL (under 18 år) har inte testats i kliniska prövningar. Publicerade data finns tillgängliga, men doseringsrekommendationer kan inte tas fram.

Överdos

Erfarenhet av högre doser än den rekommenderade terapeutiska dosen är begränsad. Enstaka rapporter om överdosering av imatinib har rapporterats spontant eller har publicerats. Vid överdosering bör patienten övervakas och lämplig symtomatisk behandling bör utföras. I allmänhet rapporterades konsekvenserna av sådana fall som "förbättring" eller "återhämtning".

vuxna

1800-3200 mg (3200 mg dagligen i 6 dagar): svaghet, myalgi, ökat kreatinfosfokinas, ökat bilirubin, gastrointestinala smärtor.

6400 mg (singel): ett fall då patienten hade illamående, kräkningar, buksmärtor, feber, ansiktssvullnad, minskat antal neutrofiler, förhöjda transaminasnivåer.

Från 8 till 10 g (en gång): Kräkningar och smärta längs mag-tarmkanalen har rapporterats.

Barn

En 3-årig pojke upplevde kräkningar, diarré och anorexi efter en singeldos på 400 mg, och en annan 3-årig pojke efter en singeldos på 980 mg upplevde en minskning av antalet leukocyter och diarré.

I händelse av överdosering ska patienten övervakas och lämplig understödjande behandling bör utföras.

Negativa reaktioner

Biverkningar, som rapporterades oftare än i enstaka fall, listas nedan efter organsystem och frekvens. Frekvenskategorier definieras på en skala: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1000, <1/100), sällan vanliga (≥1/10000) < 1/1000), mycket sällsynt (<1/10000), frekvens okänd (kan inte vara Jag uppskattar enligt tillgängliga data).

Inom varje frekvenskategori presenteras biverkningarna i fallande ordning efter svårighetsgrad.

Tabell 10

Biverkningar i kliniska studier

*Dessa typer av reaktioner har rapporterats främst efter godkännandet av imatinib. Dessa inkluderar spontana fallrapporter, såväl som allvarliga biverkningar som har observerats i långtidsstudier, program för utökad tillgång, kliniska farmakologiska studier och försöksstudier av off-label användning. Eftersom dessa reaktioner har observerats i populationer av osäker storlek är det inte alltid möjligt att på ett tillförlitligt sätt bestämma deras frekvens eller fastställa ett orsakssamband med användningen av imatinib.

1 Meddelanden om lunginflammation förekom oftare hos patienter med transformerbar KML och hos patienter med gastrointestinala stromala tumörer.

2 Huvudvärk har oftast rapporterats hos patienter med gastrointestinala stromala tumörer.

3 På patientårsbasis var hjärtdysfunktion, inklusive kongestiv hjärtsvikt, vanligare hos patienter med transformerbar KML än vid kronisk KML.

4 Känslan av rodnad observerades oftast hos patienter med gastrointestinala stromala tumörer och blödning (hematom, blödningar) - hos patienter med gastrointestinala stromala tumörer och transformerbar KML (CML-AR och CML VS).

5 Pleurautgjutning har rapporterats oftare hos patienter med gastrointestinala stromala tumörer och patienter med transformerbar KML (CML-AR och CML-VS) än hos patienter med kronisk KML.

6+7 Buksmärtor och gastrointestinala blödningar var vanliga hos patienter med gastrointestinala stromala tumörer.

8 Vissa dödsfall av leversvikt och levernekros har rapporterats.

9 Muskuloskeletal smärta under eller efter behandling med imatinib har observerats i studier efter marknadsföring.

10 Muskuloskeletal smärta och relaterade reaktioner observerades oftare hos patienter med KML än hos patienter med gastrointestinala stromala tumörer.

11 dödsfall har rapporterats hos patienter med avancerad sjukdom, svåra infektioner, svår neutropeni och andra allvarliga kända komorbida störningar.

Förändringar i laboratorieparametrar

Hematologi

Vid KML har cytopenier, särskilt neutropeni och trombocytopeni, konsekvent rapporterats i alla studier, vilket tyder på en högre incidens vid höga doser ≥750 mg (fas I-studier). Men uppkomsten av cytopeni beror också tydligt på sjukdomsstadiet, frekvensen av neutropeni grad 3 och 4 (absolut neutrofilantal <1,0 x 109/l) och trombocytopeni (trombocytantal <50 x 109/l) är cirka 4 -6 gånger högre i fasen blastkris och accelerationsfasen (59-64% respektive 44-63% för neutropeni respektive trombocytopeni) jämfört med patienter med nydiagnostiserad KML i den kroniska fasen (16,7% - neutropeni och 8,9% trombocytopeni) ). Vid nyligen diagnostiserad kronisk fas av KML observerades neutropeni grad 4 (absolut neutrofilantal <0,5 x 109/L) och trombocytopeni (trombocytantal <10 x 109/L) hos 3,6% respektive <1% av patienterna. Den genomsnittliga varaktigheten av episoder av neutropeni och trombocytopeni varierar vanligtvis från 2 till 3 veckor respektive 3 till 4 veckor. Dessa reaktioner kan vanligtvis kontrolleras genom dosreduktion eller tillfälligt utsättande av imatinibbehandling, men endast i sällsynta fall kan det vara nödvändigt att permanent avbryta behandlingen. Hos barn med KML var cytopenier av grad 3 eller 4 vanliga manifestationer av toxicitet, inklusive tropeni, trombocytopeni och anemi. De observeras huvudsakligen under de första månaderna av behandlingen.

I en studie på patienter med icke-opererbara och/eller metastaserande GIST rapporterades grad 3 och 4 anemi hos 5,4% respektive 0,7% av patienterna, vilket kan vara associerat med gastrointestinal eller tumörblödning i sig, åtminstone hos vissa från dessa patienter. Neutropeni grad 3 och 4 rapporterades hos 7,5% respektive 2,7% av patienterna och trombocytopeni grad 3 hos 0,7% av patienterna. Ingen av patienterna hade grad 4 trombocytopeni. Minskningen av antalet leukocyter och neutrofiler inträffade främst under de första sex veckorna av behandlingen med relativt stabila värden efter det.

Biokemi

En signifikant ökning av nivån av transaminaser (<5%) eller bilirubin (<1%) observerades hos patienter med KML och korrigerades vanligtvis genom dosreduktion eller avbrott av behandlingen (den genomsnittliga varaktigheten av sådana episoder var ungefär en vecka). Behandlingen avbröts permanent på grund av onormala leverlaboratorieparametrar hos mindre än 1% av patienterna med KML. Patienter med GIST (studie B2222) upplevde förhöjda ALAT (alaninaminotransferas) nivåer 3 och 4 (6,8%) och ASAT (aspartataminotransferas) nivåer 3 och 4 (4,8%). En ökning av nivån av bilirubin observerades i mindre än 3% av fallen.

Fall av cytolytiska och kolestatiska g hepatit, såväl som leversvikt, ibland dödlig, inklusive hos en patient som använde höga doser paracetamol.

Beskrivning av enskilda biverkningar

Reaktivering av hepatit B

Reaktivering av hepatit B har registrerats hos patienter efter att ha tagit en BCR-ABL-tyrosinkinashämmare (TKI). I vissa fall har detta orsakat akut leversvikt eller fulminant hepatit, vilket kräver levertransplantation eller dödsfall.

Rapportera misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter läkemedelsregistrering. Detta möjliggör fortsatt övervakning av nytta/risk-balansen för läkemedlet. Information om eventuella misstänkta biverkningar ska lämnas i enlighet med lagkrav.

Hos patienter med sena stadier av maligna neoplasmer är många samtidiga patologiska tillstånd möjliga, vilket gör det svårt att fastställa ett orsakssamband mellan biverkningar på grund av de många olika symtom som är förknippade med den underliggande sjukdomen, dess progression och parallell administrering av flera läkemedel .

I kliniska studier med KML observerades läkemedelsavbrott på grund av läkemedelsrelaterade biverkningar hos 2,4% av patienterna med en första diagnos, hos 4% av patienterna med en sen kronisk fas med utebliven respons. effektiviteten av interferonterapi, hos 4% av patienterna i accelerationsfasen efter ineffektiv interferonterapi och hos 5% av patienterna under en blastkris efter ineffektiv interferonterapi. När det gäller GIST avbröts studieläkemedlet på grund av läkemedelsrelaterade biverkningar hos 4% av patienterna.

Biverkningarna var likartade för nästan alla indikationer utom för två. Hos patienter med KML observerades en högre frekvens av myelosuppression jämfört med patienter med GIST, vilket troligen är associerat med den underliggande sjukdomen. I en studie på patienter med icke-opererbara och/eller metastaserande GIST, hade 7 (5%) patienter gastrointestinala blödningar 3/4 på en skala av toxicitetskriterier (3 patienter), intratumoral blödning (3 patienter) eller båda (1 patient). Gastrointestinal lokalisering av tumörer kan vara en källa till gastrointestinal blödning. Gastrointestinal och tumörblödning kan vara livshotande och ibland dödlig. De vanligaste (≥10%) läkemedelsrelaterade biverkningarna i båda fallen var lätt illamående, kräkningar, diarré, buksmärtor, trötthet, myalgi, muskelkramper och hudutslag. Ytligt ödem rapporterades ofta i alla studier och beskrevs främst som periorbitalt ödem eller ödem i nedre extremiteter. Dessa ödem var dock sällan allvarliga och korrigerades med diuretika, andra stödjande medel eller genom att minska till zy imatinib.

När imatinib kombinerades med höga doser kemoterapi hos Ph+ ALL-patienter observerades övergående levertoxicitet i form av en ökning av transaminasnivåer och hyperbilirubinemi. Med tanke på begränsade säkerhetsdata är biverkningar som rapporterats hos barn fram till denna tid jämförbara med säkerhetsprofilen hos vuxna patienter med Ph+ ALL. Säkerhetsprofilen för barn med Ph+ ALL är mycket begränsad, men inga nya säkerhetsproblem har identifierats.

Olika biverkningar såsom pleurit, ascites, lungödem och snabb viktökning med eller utan ytligt ödem kan generellt definieras som vätskeretention. Dessa reaktioner kan vanligtvis kontrolleras med diuretika och tillfälligt utsättande av imatinib och andra lämpliga stödjande åtgärder. Vissa av dessa reaktioner kan dock vara allvarliga eller livshotande, några av patienterna med en blastkris och en komplex klinisk historia av pleurautgjutning, kronisk hjärtsvikt och njursvikt har dött. I pediatriska kliniska prövningar har inga separata slutsatser angående säkerhet gjorts.

Bäst före datum

3 år.

Lagringsförhållanden

Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsanvisningar.

Förvaras oåtkomligt för barn.

Paket

För en dos på 100 mg:

10 tabletter i en blisterförpackning ; 1, 6 eller 12 blister i en kartong.

För en dos på 400 mg:

10 tabletter i en blister, 1, 3 eller 6 blister i en kartong.

Semesterkategori

På recept.

Tillverkare

Krka, d.d., Novo mesto, Slovenien.

Tillverkarens plats och adress till affärsstället

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien.

Tillverkare

KRKA-PHARMA d.o.o., Kroatien.

Tillverkarens plats och adress till affärsstället

V. Holevtsa 20/E, 10450 Jastrebarsko, Kroatien.